Cell子刊解析癌症形成关键信号
来自Salk生物研究学院的一个科学家小组，确定了一个重要的细胞周期调控信号遭到破坏，导致癌细胞增殖的原因。他们获得的端粒相关研究发现，为找到预防措施对抗癌症、老化及其他疾病提供了一个有潜力的靶点。研究结果发表在7月11日的《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上。
端粒是指位于染色体两末端的一段DNA片段，就像鞋带末端的塑胶头，它可以防止染色体磨损以及彼此粘连，而导致遗传信息混乱，促使癌症发生。它们对于DNA复制、肿瘤抑制及衰老均至关重要。人类细胞每分裂一次，它的端粒就会变得更短。当它们变得过短时，细胞不再分裂，变得不活跃，发生“衰老”或死亡。细胞可通过激活端粒酶来逃避这一命运，端粒酶可以阻止端粒变短，使得细胞能够继续生长和分裂。细胞失控性生长是癌细胞的一个主要标志，在胰腺癌、骨癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、肾癌和头颈部癌中，人们均发现有缩短的端粒。
“正常细胞衰老过程中随着端粒缩短，它们会激活一种DNA损伤反应导致细胞生长停滞，从而保护我们的DNA不受损伤，”研究资深作者、Salk生物研究院分子与细胞生物学实验室Jan Karlseder教授说。
Karlseder及研究小组发现，端粒缩短所导致的细胞生长停滞，局限于细胞周期的一个特定时期：G1期，它是最受保护的细胞周期阶段。“然而，控制G1期生长阻滞的信号通路，往往在癌细胞中发生改变，使得尽管端粒缩短癌细胞仍能继续分裂，从而导致恶性细胞中所看到的基因组失稳。”
在这项研究中，Karlseder和他的同事们通过局部去除人类纤维肉瘤端粒上的TRF2蛋白，模拟了细胞衰老过程。通过这样做，他们采用实验再现了随着细胞衰老自然发生的过程。在细胞周期的某些阶段这种端粒“脱保护”会暴露出染色体的末端。他们发现在这种状态下，端粒显示一种局部DNA损伤反应：染色体末端受到保护，防止融合与磨损，但细胞生长仍然停滞。
论文的主要作者、Karlseder'实验室助理研究员Anthony Cesare说：“基本上，细胞发生了生长停滞，但基因组没有失稳。因此，正常健康细胞和活体生物中的端粒衰老只是导致了细胞周期停滞，而没有有害的遗传效应。”
Salk生物研究院的科学家们证实，p53信号通路是端粒脱保护反应的一个关键作用因子。当细胞丧失p53功能时，它们不再发生G1期细胞生长阻滞。G1是修复DNA损伤的一个重要的细胞周期时间点，如果损伤无法得到修复，细胞会发生程序性死亡。在癌细胞中p53基因突变或致癌病毒感染导致p53蛋白功能失活极为常见。
由于端粒脱保护会导致局部DNA损伤反应，起通过p53信号通路导致细胞阻滞于G1期。一旦细胞丧失p53功能，端粒脱保护将不再阻滞细胞生长。“缺失功能性p53的细胞能够带着脱保护端粒继续分裂，引起基因组失稳，这是恶性细胞的一个常见特征，”Karlseder说。
Karlseder和他的同事们认为，更好地了解端粒缩短过程有可能能够影响细胞衰老，阻止癌细胞生长。他们说下一阶段，他们将要确定这种脱保护反应在癌细胞中沉默的原因，通过影响这一过程他们有可能能够阻止癌细胞生长。
