李敬来博士：药代发现早期系列化合物的药代特性快速评价
2013年12月8日，第四十期质谱沙龙活动在北京朝阳医院顺利举办，来自北京师范大学、北京朝阳医院、中科院微生物所、空军总医院的百余名专家学者齐聚一堂共同参加了此次沙龙活动。
沙龙期间，来自军事医学科学院毒物药物研究所的李敬来博士做了题为《药代发现早期系列化合物的药代（ADME）特性快速评价》的报告。李博士主要从事临床前药物代谢与药物动力学，在药代动力学方面有丰富的经验。
李博士首先从药代的研究背景开始介绍，由于药物代谢的早期介入，使药物研发成本降低，成功率提高。同时介绍了早期药代性质小型综合评价的研究设计路线：药代性质评价分为体外代谢和体内代谢，体外评价包含酸碱稳定性、代谢稳定性、细胞转运特征等，体内评价包含生物利用度、代谢转化、靶器官分布等，根据创新药物的治疗目的、理化性质、研究者目标、研究的不同阶段，合理选择不同模型组合，对化合物代谢性质进行小型综合评价，从而判断药代性质是否良好，如果药代性质良好，则通过分析方法建立、药时曲线、组织分布、排泄、蛋白结合、代谢转化进行非临床药代动力学研究；如果药代性质不好，则建议化学家进行结构改造和优化，再评价，如果还是不行，则淘汰。
报告中，李博士主要以三个创新化合物为实例进行阐述，分别为：19#化合物药代性质快速评价；S-031药代性质快速评价；601#化合物制剂处方筛选与药代性质快速评价。
19#化合物药代性质快速评价
在19#化合物药代性质快速评价方面，李博士介绍说，这是其所在研究所自主合成的化合物。通过19#化合物在不同pH溶液中的稳定性，对其在大鼠体内的代谢稳定性，生物利用度实验，进行代谢产物的结构推测，对19#化合物及其代谢物在大鼠、比格犬、恒河猴、小鼠体内药动学及人肝微粒体中的代谢稳定性等进行实验研究，李博士团队组作出以下结论：
19#化合物在酸性及碱性条件下均稳定；动物灌胃给予19#化合物后在体内产生2个主要代谢物，推测可能是水解羟基化产物（M1）和葡萄糖醛酸化合物（M2），且代谢存在明显的种属差异；19#化合物在人肝微粒体中的代谢减少（仅代谢了10%），综合大鼠、小鼠、比格犬、恒河猴体内和人肝微粒体代谢数据，提示小鼠和比格犬与人的代谢较接近，非临床药代和安全性评价选用小鼠和比格犬更合理；在大鼠体内19#化合物原型可进入靶器官脑组织，但代谢物可能由于极性较大而难以进入脑组织；19#化合物具有良好的药代性质，适合进行非临床药代动力学的系统研究。
S-031药代性质快速评价
在S-031药代性质快速评价方面，以度洛西汀为对照，通过对S-031在不同pH溶液中和不同种属血浆中的稳定性，S-031在大鼠和比格犬体内的生物利用度，以及在大鼠体内的代谢转化和脑组织中的分布等进行实验分析，李博士团队组作出如下结论：
S-031在胃中酸性条件下不稳定，在碱性条件下稳定，提示口服制剂需要做成肠溶制剂；S-031在比格犬和人血浆中均稳定；S-031在大鼠肝S9及人肝微粒体中的代谢存在种属差异；S-031和R-031在大鼠体内不发生钩型转化；大鼠灌胃给予S-031后 生物利用度和t1/2明显高于文献报道度洛西汀在大鼠中的生物利用度和t1/2；在大鼠体内S-031可进入靶器官脑组织发挥药效，具有良好的开发前景。
601#化合物制剂处方筛选与药代性质快速评价
在601#化合物制剂处方筛选与药代性质快速评价方面，李博士团队组评价了比格犬口服多种处方制剂后的绝对生物利用度，研究了601#化合物的代谢稳定性，对代谢产物结构进了推断，得出的结论是：
601#化合物原料药生物利用度较差，通过制剂处方筛选，筛选出了生物利用度较高的生物制剂处方；601#化合物在4个种属肝微粒体中孵育2h后，具有明显的种属代谢差异性，综合大鼠、比格犬、猴和人肝微粒体代谢数据，提示比格犬与人的代谢比较接近，非临床药代和安全性评价大动物选择比格犬比较合理；4个种属微粒体中均发现601#化合物的代谢物（M1），推测可能是羟基化合物，发生在不同取代位置上；601#化合物在比格犬体内代谢产物（M1）含量是原型的2.3倍，动力学研究时应考虑为检测对象。
最后，李博士对他的报告做了总结：
创新药物成药性评价，需要根据药物的治疗目的、给药途径、研究者的研究目标、药物研发的不同阶段等选择不同的药物代谢模型进行合理的组合，对化合物药物代谢性进行小型综合评价：
19#化合物具有良好的药代特性，已完成临床前药代动力学系统研究，正在报批中，已转让；
S-031化合物具有良好的药代特性，正在进行临床前药代动力学系统研究；
601#化合物筛选出生物利用度较高的制剂，正在进行临床前药代动力学系统研究。
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