一种具有抑制血小板聚集作用的先导化合物——川芎嗪

在新药研发中，进行具有一定生物活性的天然产物成分的先导化合物优化，开发出高效低毒的新型药物，是寻找新药的重要途径。川芎嗪为伞形科植物川芎和姜科植物温莪术根茎及大戟科植物通风麻风树茎中的主要化学成分之一，化学名为四甲基吡嗪。其结构简单，药理作用广泛，临床上它被广泛用于治疗缺血性心脑血管疾病、冠心病及呼吸系统疾病。有研究者以川芎嗪为先导化合物设计合成了川芎嗪衍生物，并进行了抗血小板凝集的化合物活性测试。

1、川芎嗪及其衍生物的作用

川芎嗪是一种具有生物活性的生物碱，因为其具有一定碱性，故可以和盐酸、磷酸等酸性化合物反应生成盐类。川芎嗪具有抑制血小板聚集、抗血栓生成、抗自由基的作用，并且对肾血管具有扩张作用，还可以增加冠脉流量起到保护心脏的功能。一些研究表明，进行川芎嗪先导化合物优化合成的川芎嗪衍生物，具有与川芎嗪相似的生物活性，而且部分川芎嗪衍生物在某些生物活性方面优于川芎嗪。美迪西可以为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的药物研发服务，包括从活性化合物发现、靶标验证、先导化合物优化到临床前候选药物的选择。

关于川芎嗪衍生物生物活性的研究主要是在其抗血栓形成及抗血小板聚集作用方面。血栓的形成是心、脑血管的重要因素，能够引起动脉粥样硬化性心脏病、缺血性脑病、肾小球病排斥反应等。因此，寻求强的血小板聚集抑制剂，防止血栓形成，从而治疗心脑血管疾患，一直是药学研究领域的一个方面。

2、川芎嗪衍生物的抗血小板凝集活性的化合物活性测试

研究者为了提高川芎嗪的抗血小板凝集活性，分别以不同的二胺、2，3-丁二酮和硫辛酸为起始原料，采用溴代、水解、环化、氧化、氢化、取代等反应，通过四条路线合成了7个川芎嗪衍生物，其结构经1HNMR、13CNMR及ESI-MS确证^[1]。采用Born比浊法初步测试了化合物的体外抗血小板凝集活性，结果显示，化合物1(IC50=0.26mmol/L)、2(IC50=0.27mmol/L)和7(IC50=0.21mmol/L)对由二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板凝集具有一定的抑制活性，优于先导化合物川芎嗪(IC50=0.49mmol/L)。因此，在不改变川芎嗪药效团的前提下对其进行不同程度的环化，能明显提高川芎嗪的抗血小板凝集活性，此研究为后期化合物的结构修饰提供了一定的参考价值。

进行川芎嗪的先导化合物优化，研究构效关系，对于研发新型高效、低毒的心脑血管疾病防治药物具有重要意义。有研究者推测吡嗪母核是决定川芎嗪药效作用的重要结构部分，而四个取代基主要决定其药代动力学性质和毒性。以川芎嗪为先导药物，进行化学结构的改造和修饰，研究构效关系，改善其药代动力学参数，提高其疗效，备受医药研发人员的关注。

[1]吡嗪类化合物的合成及其抗血小板凝集活性测试[J].