抗肿瘤药物埃坡霉素B的药理及抗乳腺癌作用研究

埃坡霉素B是一种大环内酯类化合物，与抗癌药物紫杉烷类作用类似，通过促进微管聚合从而遏制细胞的有丝分裂而促使细胞死亡。乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，通过埃坡霉素B的抗乳腺癌的体外细胞药效学研究，和体内药效实验研究发现埃坡霉素B具有良好的抗癌活性。

埃坡霉素作为一类新型抗肿瘤药物，是一类非紫衫烷类促微管蛋白聚合剂，它的作用机制与紫杉醇相似，但是结构完全不同，其细胞毒活性比紫杉醇强，且对紫杉醇耐药的细胞株和小鼠肿瘤移植模型具有较强的抗肿瘤活性。埃坡霉素A和埃坡霉素B首次是由德国天然产物化学家Hofle和微生物学家Reichenbach从南非的纤维素堆囊粘液菌分泌物中鉴定得到，埃坡霉素B及其相关类似物上的研究是目前埃坡霉素类抗癌药物的临床相关报道点之一。

1、埃坡霉素B的抗乳腺癌细胞作用研究

紫杉醇是目前用于治疗乳腺癌的主要细胞毒类药物之一，但是它的不良反应严重，常易引起过敏反应、骨髓抑制及神经毒性，且容易产生耐药性。商品名为诺福素的埃坡霉素B对紫杉醇或其他类抗乳腺癌药物耐药的癌细胞株的生长均有显著的抑制作用。研究者评价了埃坡霉素B在体内体外对MCF-7人乳腺癌细胞的生长抑制作用^[1]。细胞药效学研究工作的开展对于新药开发具有非常重要的意义，不仅可以确定药物的治疗作用，还可以确定药物的一般药理作用。美迪西可以为客户提供药物安全性评价服务，不仅可以选用一种以上动物进行药效试验，还可以选用动物模型或者细胞模型来进行药物的药理作用研究。

研究者按照抗癌药物临床前药效学评价原则，体外评价试验用MTT法，体内评价通过观察受试药物对MCF-7裸鼠移植瘤生长的影响，并与阳性药紫杉醇进行比较。结果两批体外MTT法显示，诺福素抑制MCF-7细胞生长的半效抑制浓度分别为1.7762nmol/L和0.8578nmol/L，实际检测的最大抑制率分别为72.24%、86.94%。而阳性药紫杉醇的半效抑制浓度分别为2.0627、1.9807nmol/L，实际检测的紫杉醇最大抑制率分别为70.98%、86.86%。

体内实验结果显示，诺福素可对人乳腺癌MCF-7裸鼠移植瘤的生长有较强的抑制效应，呈现剂量依赖性特点；第1次结果显示，诺福素单次给药8、6、4、2mg/kg组的抑瘤率分别为85.8%、85.1%、83.7%、48.3%。第2次结果表明，诺福素单次给药6、4、2mg/kg组的抑瘤率分别为86.9%、77.8%、37.5%。整个实验过程中，存在个别动物死亡现象。阳性药物紫杉醇15mg/kg多次给药的抑瘤率分别为98.9%、97.3%。因此诺福素对人乳腺癌MCF-7细胞在体内外生长均有较强的抑制效应。

2、埃坡霉素B的其他抗肿瘤作用

（1）对肺癌细胞的作用

研究者在观察埃坡霉素B在体内外对A549人肺腺癌细胞生长作用中发现，埃坡霉素B在体外对人肺癌细胞A549具有抑制作用，实际检测的最大抑制率为68.6%。体内实验表明受试物对A549人肺腺癌裸鼠移植瘤具有较强的抑制作用，并呈现出良好的剂量依赖性，证明埃坡霉素B在体内外对A549人肺腺癌具有较强的抑制作用。

（2）对卵巢癌细胞的作用

研究者观察埃坡霉素B对卵巢癌细胞SKOV-3的作用，来探讨埃坡霉素B对肿瘤细胞的作用机制。研究发现埃坡霉素B处理细胞4h后，胞浆细胞色素c水平显著增加，24h及48h后，细胞内钙含量也分别上升了21%和24%。埃坡霉素B介导caspase-3、caspase-8活化，并抑制caspase-9，并且发现埃坡霉素B处理细胞后，PARP由116kDa裂解为25kDa的片段。

此外埃坡霉素B对非霍奇金淋巴瘤、肾细胞癌、胰腺癌等都具有一定的活性，而且埃坡霉素B还能够通过血脑屏障，激活神经元极化，诱导微管聚合于轴突末梢，使轴突生长，从而促进轴突再生和脊髓损伤后运动功能的恢复。

埃坡霉素A和埃坡霉素B在体外实验显示了很强的抗肿瘤活性，但是一些动物模型显示两者的抗肿瘤作用并不是很强，在动物体内代谢不稳定，没有满意的药代过程，且抗瘤谱狭窄，因此开始了埃坡霉素衍生物的研究。相信在未来随着更多新型埃坡霉素类似物的开发，埃坡霉素的抗肿瘤效果将会进一步提高，临床应用也将会更广泛。

[1]诺福素对MCF-7人乳腺癌细胞的体内外抗癌药效学研究[J].