浅析解离常数的测定在新药研发中的作用

解离常数(pKa)是弱酸和弱碱类化合物重要的理化性质参数之一，其决定了化合物的溶解度、亲脂性、生物富集性、毒性以及药物分子的吸收、分布、代谢和排泄性质。无论是固体制剂研发，还是液体制剂研发，研究药物的解离常数对于新药研发意义重大。修饰药物骨架的酸性或碱性亚结构可以以获得理想的pKa从而改变其溶解度和渗透性。

人体中的大部分环境是水相环境，体液、血液和细胞浆液都是水溶液，弱酸弱碱类有机药物在体液中只能部分解离，以离子型、脂不溶的解离形式或者分子型、脂溶的非解离的形式同时存在于体液中。通常药物以非解离的形式被吸收，通过生物膜进入细胞后，在膜内的水介质中解离成解离形式而起作用。

解离常数又叫解离平衡常数，可用一定温度下，弱电解质电离平衡时，已解离的离子浓度的乘积与未解离分子浓度的比值来表示。药物的解离常数测定，对弱酸、弱碱性药物特别重要，对药物的溶解性、稳定性、在胃肠道的吸收具有重要意义。作为药物的重要理化性质，解离常数可以用于推测药物的溶解、溶出以及体内分布、代谢和排泄等方面的性质。测定药物的解离常数，可以为药物制剂的处方设计、质量标准的研究提供参考，为制剂开发提供理论依据。美迪西是一家新药研发外包公司，可以根据剂型的特点，结合药物理化性质和稳定性等情况，考虑生产条件和设备，进行工艺研究，初步确定实验室样品的制备工艺，并建立相应的过程控制指标。

解离常数pKa 的测定方法常用的有电位滴定法、分光光度法、薄层色谱法和毛细管电泳法等，如有研究者采用紫外分光光度法测定测定氧氟沙星的2个解离常数。方法是采用紫外分光光度法，分别对氧氟沙星在不同pH值2.87、3.16、4.48、4.98、5.62、6.15、6.86、6.96、7.22、7.72、8.12、8.68、8.90、9.20、9.32、10.20的缓冲溶液中，于293.5nm波长处测定其吸光度，计算解离常数pKa^[1]。氧氟沙星在酸性和碱性范围内存在不同的解离形式，具有2个解离常数，即pKa1、pKa2值分别为5.77、8.44。该研究所建立的测定氧氟沙星的2个解离常数的方法简便、快速，结果准确、可靠。

灯盏花乙素为灯盏细辛的黄酮类有效成分，在不同pH值下表现为同的解离状态，而且紫外吸收差异明显，因而可采用紫外分光光度法测定其pK值。如有研究者采用采用紫外分光光度法研究了灯盏花乙素的解离常数，该方法简单方便，测得的一级和二级解离常数分别7．77和10．19．此研究结果为预测灯盏花乙素的吸收、分布、代谢和排泄等奠定了理论基础。

总之测定药物有效成分的解离常数具有一定的意义，因为药物有效成分的酸碱性不仅是药物制剂的生产、制剂、分析及贮存中常要利用的性质，也与药物在体内的吸收、分布、代谢，以及药物对皮肤、黏膜、肌肉、内脏的刺激等密切相关。离解常数的测定是药物制剂处方前研究中的一项重要内容，对于药物研发意义重大。

[1] 紫外分光光度法测定氧氟沙星的解离常数[J]