GPCR领域快速动力学应用手册

GPCR简介
G蛋白偶联受体(G Protein-Coupled Receptors，GPCRs)，又称为七次跨膜受体，是哺乳动物中最大且最多样的跨膜蛋白超家族。人基因组中现已发800多个成员，约占基因组的4%。GPCRs能被广泛的配体，包括离子，神经递质，各种代谢物到短肽，蛋白酶和大蛋白激活，其在所有的细胞上都有表达并在生理发育和疾病发生中发挥了关键作用，因此是非常重要的药物靶点家族。目前约40%的FDA批准药物是直接或间接靶向GPCRs(图1)[Nat Rev Drug Discov. 2006 Dec;5(12):993-6.]。有意思的是，这些药物仅靶向10%的非化学感应受体[Br J Clin Pharmacol. 2004 Apr;57(4):373-87. ChemMedChem. 2006 Aug;1(8):761-82.]，因此还有数百个受体值得开发，同时引入新的针对GPCRs的药物形式，如抗体也具有较高的应用价值[Nat Rev Drug Discov. 2017 Jul14.]。
GPCRs激活后会调控多维度，多层次的细胞信号事件，大大增加了相应研究的难度。在经典途径中，激活的GPCRs会结合三聚体G蛋白并诱发核苷酸交换(GTP取代GDP),导致G蛋白亚基Gα和Gβγ解离并激活相应下游信号通路。G蛋白主要有四个家族，G i/o, Gs, G q 和G 12/13, 它们分别会介导不同的第二信使通路。目前多数GPCR会偶联Gi/o, Gs, Gq三个家族成员，只有少数的已知受体会激活G 12/13 。通路。G蛋白家族成员中，G s 和G i/o 的激活会分别提升(G s )和降低(G i/o )腺苷环化酶的活性，导致细胞内cAMP水平的上升和下降。而靶向Gq GPCRs的激活则会活化磷脂酶C，进而产生肌醇三磷酸(IP3)并通过钙池操纵钙内流(SOCE)机制迅速提升细胞浆的钙离子浓度(图2)[PLoS Pathog. 2014 Jan;10(1):e1003878. Nat Rev Rheumatol. 2014 Jul;10(7):429-36.]。除了调节cAMP和钙离子浓度外，GPCRs的激活还可以改变离子通道的活性和一些酶的信号通路等等。