关于泛素化的重要作用介绍
p53稳定性的变化与其功能调解密切相关 ,严密调节p53的代谢稳定性对正常细胞的生长发育非常重要。p53为一段半衰期转录因子 , p53蛋白的转换由泛素依赖的蛋白水解途径调节[3]。本研究结果表明 ,p53N端与降解有关的片段不能与其转录活性片段相分离 ；抑制或破坏泛素蛋白酶体水解通路对转录反应无普遍作用 ,但可特异性抑制p53的转录反应。本研究非常有意义的发现是 ,在蛋白酶体抑制剂存在或泛素化途径缺失时 , p53稳定性增强 ,细胞内p53蛋白水平增加 ,然而p53的转录活性却降低。即泛素蛋白酶体水解途径被抑制时 , p53的转录功能也受到破坏 ,说明p53的蛋白水解途径对其转录反应是必须的 ,两过程存在功能性联系。此发现提示 ,泛素蛋白酶体调节的蛋白降解通路在p53转录中发挥重要的作用。以往研究中 ,在甲状腺受体及雌激素调节的转录过程也发现同样的规律。我们推测 ,至少在某些细胞内活性蛋白 ,泛素蛋白酶体水解通路在转录激活及基因表达调节中发挥重要的作用。该发现对于细胞生长、分化的调节及疾病的诊治 ,如保留p53的活性 ,预防和治疗肿瘤将具有重要的意义。
p53泛素蛋白水解过程与转录激活过程间的生化学联系 ,还不甚清楚。研究支持以下的设想 ,某些细胞因子连接并参与这两个过程。有研究表明转录辅助激活因子p3 0 0 /CBP在p53的转录反应中发挥重要的作用,而p3 0 0 /mdm2复合体还参与mdm2调节的p53降解反应 , p53、mdm2、p3 0 0C/H1特异性的相互作用为mdm2调节的p53转换过程的重要步骤[1 3]。我们在近期研究中发现 ,p3 0 0通过连接泛素化和降解过程 ,在mdm2调节的p53转换中发挥重要的作用[6]。上述结果提示 ,转录激活因子p3 0 0 /CBP在 p53泛素蛋白水解与转录激活过程的细胞内联系中 ,具有重大意义。当然我们也 不能排除其它细胞因子如mdm2等在该过程中所起的作用 ,详尽的分子机制有待于进一步的研究。
