PNAS：MZB1为有效分泌IgA和抑制肠道炎症所必需
粘膜IgA的主要功能是塑造微生物组并调节肠内稳态。与IgG和IgM不同，IgA不会激活经典补体途径并发挥抗炎作用。IgA可以以单体和二聚体形式存在。不同物种的血清和分泌物中的单体和二聚体IgA水平存在相当大的差异。血清IgA主要由具有两条重链（HC）和两条轻链（LC）的人体中的单体形式代表，而粘膜IgA主要由二聚体组成，包含与J链的一个分子连接的两个IgA单体。MZB1是B细胞特异性和ER定位蛋白。它在边缘区（MZ）B和B-1细胞中最丰富地表达并且在B细胞分化成浆细胞期间上调。早期的研究表明，MZB1调节原代B细胞的Ca2 +稳态和IgM产生，揭示了MZB1在IgM的组装和/或生物合成中的作用。然而，MZB1是否参与IgA和IgG的合成或分泌仍然未知。
2019年5月24日，复旦大学基础医学院免疫学系王继扬团队在国际权威期刊PNAS上发表题为“MZB1promotes the secretion of J-chain–containing dimeric IgA and is critical forthe suppression of gut inflammation”的文章，研究结果将MZB1鉴定为有效分泌含J链的二聚体IgA和抑制肠道炎症所需的分子伴侣。
为了探索MZB1分泌IgA所需的分子机制，研究人员通过CRISPR/Cas9介导的基因组编辑使Ag8.653浆细胞瘤细胞系（以下称为Ag8）中的Mzb1基因失活。 Ag8细胞不表达内源性Ig HC或LC，但能够分泌高水平的Ab。通过使用分别靶向外显子3和4的两种不同的引导RNA，建立了两个MZB1缺陷克隆，＃5和＃9。然后用表达λ1LC内部核糖体进入位点（IRES）-αHC的逆转录病毒分别转导这些细胞（＃5和＃9）以及对照Ag8细胞。然后比较了从Ag8（α+λ1），MZB1缺陷细胞＃5（α+λ1）和＃9（α+λ1）分泌的IgA的量。细胞＃5（α+λ1）和＃9（α+λ1）的上清液中的IgA浓度显着低于培养24-72小时的Ag8（α+λ1）细胞。
相反，Ag8（γ1+λ1），＃5（γ1+λ1）和＃9（γ1+λ1）细胞在24小时，48小时或72小时培养后在上清液中分泌非常相似量的IgG1。这些结果表明MZB1缺陷特异性地减弱了IgA的分泌，但不影响IgG1的分泌。
IgA是体内产生量最多的抗体（人体中> 5 g / d），在粘膜免疫中起着至关重要的作用。 IgA形成二聚体，其与J链共价结合，这对于IgA转运至肠道是必需的。 研究结果显示MZB1是分泌抗体的浆细胞分泌IgA而非IgG所必需的。MZB1介导Igα重链 -轻链复合物的稳定化，更重要的是，促进J链与IgA的结合。缺乏MZB1的小鼠在响应急性炎症刺激而将大量IgA分泌到肠中并且发展成严重的结肠炎受损。本研究揭示了控制IgA数量，质量和功能的重要机制。
原文链接：
https://www.pnas.org/content/early/2019/05/23/1904204116
