gjb2基因杂合突变是什么意思
GJB3基因突变
纳入耳聋基因筛查的原因
GJB3基因位于染色体1q33-35，编码连接蛋白Connexin31，对维持内耳毛细胞钾离子稳态起重要作用。
我国学者夏家辉在1998年首次成功克隆了该基因(Nature Genetics,1998)，同时报道了两个引起显性遗传高频听力下降的GJB3突变——547G>A、538C>T，提出了GJB3基因突变与耳聋有关的观点，患者表现为40岁左右出现的、以高频听力受损为主的、渐进性感音神经性聋。
根据美国迈阿密大学与中国人民解放军总医院聋病分子诊断中心的合作研究报道，GJB3基因497A>G和580G>A两个突变可能为导致常染色体隐性非综合征性耳聋的病理性突变，与GJB2突变一起出现以“双基因模式”致聋(Hum Genet,2009)。
综合上述研究，考虑GJB3基因突变可能与常染色显性、隐性非综合征型耳聋都有关。因此GJB3基因突变被纳入了耳聋基因筛查。
GJB3基因突变与耳聋的关联
受到质疑
》2014年，余红等对2396例新生儿进行听力筛查及常见耳聋基因检测，发现5例c.538C>T杂合突变通过了听力筛查，1例c.538C>T杂合突变未通过听力筛查。
》2014年Liang等对430例无耳聋家族史且听力正常的孕妇进行听力和常见耳聋基因检测，发现1例听力正常孕妇携带GJB3 c.538C>T杂合突变。
》解放军总医院王国建等对2013年4月至2014年3月在北京出生的180,469例新生儿进行基因、听力联合筛查及听力随访，发现570例新生儿携带GJB3基因突变，在听力筛查及后续随访中发现听力均正常。
》袁永一对433例散发耳聋患者和616例听力正常的对照进行已知耳聋基因二代测序研究，发现耳聋患者群体和听力正常对照群体中GJB3 c.538C>T的携带率无统计学差异，进一步根据ACMG变异分类指南将该变异划分为良性变异(benign,BS1+BS4)(Eur J Hum Genet.2019)。
》美国Richard Smith教授团队对GJB3基因的已报道变异进行重新评估后对GJB3基因与耳聋的关系提出了质疑(Am J Hum Genet.2014)。
有学者提出，或许是尚未发现的基因或环境因素联合GJB3 c.538C>T纯合或杂合突变导致这部分患者听力下降，而GJB3基因突变并非致聋的“元凶”。
新生儿检测到GJB3基因突变
怎么办？
新生儿基因筛查发现的GJB3基因纯合/杂合/复合杂合突变个体，如果没有通过初次听力筛查，则需要42天后进行复筛，仍未通过者则需要进一步进行诊断性听力检查，确诊耳聋者需行耳聋基因诊断，排除其他基因突变致聋；如果通过了新生儿听力初筛，则建议每半年或一年进行听力测试，关注听力变化，根据情况必要时给予相应处理。
对于GJB3基因突变携带者，尚无在使用小剂量氨基糖甙类药物后出现听力下降的报道。此外，尚未发现GJB3基因突变携带者预防接种疫苗后出现听力下降，故建议这部分人群按时进行预防接种。
结语
在耳聋基因筛查芯片研发当时，GJB3基因致病性不存在争议，随着新生儿耳聋基因与听力联合筛查的开展，以及更多耳聋大家系分子病因诊断的开展，研究人员积累了更多数据，才有了后续对该基因致病性的异议。
人类对GJB3基因的认识——从最初提出它导致显性遗传性耳聋家系表型，到后面发现它与GJB2基因联合导致隐性遗传耳聋的发生，再到大样本人群数据中发现其变异与耳聋的关系值得重新考量，从中可以看出，科学研究就是一直在证明假设和纠错，在证明和纠错过程中逐渐通向正确道路和发现真理。
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