肿瘤微环境对免疫治疗的影响
免疫治疗是对传统抗癌方法的突破，也是当前癌症治疗的一颗新星。然而，尽管免疫治疗与传统治疗相比具有更好的特异性和持久性，但其治疗效果仍深受肿瘤微环境的理化和细胞因子环境的影响（根据最近的研究，仍认为抑制作用是最重要的因素）。
目前的免疫治疗大致可分为两类：抗体治疗和细胞治疗。
(1)、抗体治疗。抗体治疗（或干预治疗）目前集中于检查点阻断剂，主要选择的靶点是CTLA-4或PD-1/PD-L1。在人体的正常免疫活性中，T细胞的活化还需要由T细胞膜表面的CD28和抗原呈递细胞（主要是DC细胞）表面的B7分子的组合产生的共刺激信号。鉴于肿瘤微环境中的Tres大量表达与CD28具有强同源性的CTLA-4，肿瘤微环境可以抑制T细胞的共刺激信号，从而避免自身免疫，所以该免疫疗法使用anti-CTLA-4 antibody耗尽肿瘤微环境中的CTLA antigen，让T细胞激活，针对该靶点的药物伊普利单抗已获得FDA批准。针对另一个靶点，当上皮细胞、肿瘤细胞和其他细胞暴露于Th1免疫应答产生的IFN-γ时，它们可以上调PD-L1，一种表达PD-1的配体。药物只需要阻断PD-1/PD-L1免疫检查点。然而，最近的研究表明，对于一些PD-1/PD-L1表达低或无表达的肿瘤，这种治疗的效果有限。
(2)、细胞疗法。细胞疗法，包括过继免疫，是将人体自身的免疫细胞取出，体外培养，然后将其回输入人体，发挥免疫作用。已经尝试分离浸润淋巴细胞（TIL）并添加人淋巴因子IL-2以激活淋巴细胞。杀伤肿瘤是LAK疗法。类似地，有这种类型的CIK和CIK-DC治疗。该疗法对黑色素瘤的客观有效率高达50%-70%。然而，由于难以分离新鲜肿瘤组织，因此难以广泛使用。此外，免疫检查点、Treg和其他TME抑制因子也影响治疗效果。目前的研究重点主要是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）。经CAR修饰的T细胞（SCFx单链抗体和ITAM融合）可以跳过MHC，并使用CAR和TCR的信号分子特异性激活T细胞以完成增殖和杀伤。尽管CAR-T具有良好的特异性，但目前难以在实体瘤中进展。鉴于实体瘤和血液肿瘤中CAR-T治疗效果的巨大差异，有理由相信实体瘤的肿瘤屏障影响CAR-T的疗效。与血液肿瘤相比，实体瘤缺乏特异性靶点，肿瘤的免疫逃逸更难解决。此外，实体瘤体积大，具有典型的TME理化特征，这使得T细胞难以趋化，T细胞也难以穿透空ECM进入肿瘤发挥功能。
