肿瘤微环境对肿瘤血管生成的调控
缺氧
实体肿瘤发生发展过程中，高耗氧量、营养缺乏和细胞中代谢物质的积累可能会产生不适合肿瘤细胞生长的缺氧微环境。在常氧条件下，HIF-1α和HIF-2α被PDH和FIH-1羟基化，并通过蛋白酶体介导的降解来降解。在肿瘤的缺氧环境中，FIH-1和PHDs的失活不能羟基化HIF-1/HIF-2α，降低HIFα-VHL结合，促进HIFα-HIFβ二聚体进入细胞核，激活血管生成相关基因，并促进肿瘤中的血管生成拟态（如图4）。
图4.缺氧在肿瘤血管生成中的作用
血管生成因子
在肿瘤微环境中，多种细胞可以分泌促肿瘤血管生成因子，它们在调节正常和异常血管生成中发挥重要作用。其中VEGF在肿瘤血管生成中起关键作用。
VEGF通过与其受体(VEGF R1-3)结合调节肿瘤血管生成，激活细胞内信号通路（如图5）。
❖增殖
VEGFR可与Grab/Src/Gab1/Shb/PKCγ相互作用，激活RAF/MEK/MAPK和PI3K/AKT信号通路，促进内皮细胞的增殖。
❖迁移和侵袭
VEGFR可以通过与cdc42、Rho和Rac GTPases结合，激活PI3K/AKT，促进内皮细胞的迁移和侵袭。
❖通透性
VEGFR可以通过激活NFAT/β-catenin/VE-cadherin和eNOS来增强血管通透性。
❖血管生成拟态
VEGFR可以通过上调EMT相关基因的表达来促进EMT诱导的血管生成拟态。
图5.VEGF/VEGFR信号转导通路
细胞因子
肿瘤细胞在肿瘤微环境中分泌自分泌和旁分泌细胞因子。这些细胞因子在肿瘤的生长、侵袭和转移中起重要作用。近年研究发现，肿瘤微环境中的多种细胞因子在肿瘤血管生成中起重要作用（如图6）。
图6.细胞因子对肿瘤血管生成的调控
非编码核糖核酸
肿瘤血管生成不仅受肿瘤微环境中血管生成因子和细胞因子的调控，还通过非编码RNA等多种细胞内成分进行调控。这些分子可以通过外体或非外体转运机制进入肿瘤细胞（如图7）。
图7.非编码RNA在调节肿瘤血管生成中的作用
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