Cell | 肿瘤微环境决定免疫治疗疗效，阻断TGF-β是关键
免疫检查点治疗（Immune checkpoint therapy，简称ICT）作为肿瘤免疫治疗中重要的一种方式，备受关注。它的主要作用机理是应用靶向CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4），PD-1（programmed cell death protein 1）或者PD-L1（programmed death ligand 1）的单克隆抗体，重新激活细胞毒性T细胞的杀伤功能，从而起到抑制肿瘤生长的作用【1,2】。
前列腺癌是男性人群高发的肿瘤种类之一【3】。其中，相当一部分病人病情会恶化至已转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，简称mCRPC），而骨骼则是最为常见的转移部位，占到70%到80%【4】。对于mCRPC病人，ICT取得了不错的疗效，但是，对于癌细胞已经转移至骨骼的病人，ICT疗效却不尽人意，那么原因为何呢？
2019年11月14日，来自美国德州大学安德森癌症研究中心的Padmanee Sharma研究组（论文第一作者为矫士平博士）在Cell杂志上发表题为Differences in Tumor Microenvironment Dictate T Helper Lineage Polarization and Response to Immune Checkpoint Therapy的文章，发现处于不同微环境中的肿瘤，对ICT会产生不同的应答，并且，通过阻断TGF-β扩增CD8+T细胞，可以有效促进骨骼转移mCRPC的ICT治疗效果。
多项动物实验和人类样本证实，ICT可以有效增强肿瘤内部CD4 Th1细胞的水平【5-7】。作者比较前列腺癌症病人接受ICT治疗前后肿瘤的变化，发现同样也有此现象。但是，骨髓样本中的结果却恰恰相反，对于骨骼转移mCRPC病人来说，ICT之后，骨髓中Th17细胞水平显著上升，而Th1水平变化不大。也就是说，对于前列腺肿瘤和骨髓中转移的肿瘤，ICT造成了截然不同的结果。
为了进一步研究和证实这一现象，作者采用小鼠肿瘤模型，分别在小鼠的皮下或者骨内注射入前列腺癌细胞。作者发现，对于皮下CRPC模型，ICT可以有效增加肿瘤中Th1细胞的水平，小鼠的生存率也有了一定提高。而对于骨骼CRPC模型，虽然ICT后CD4+T细胞水平又了一定提高，但这些细胞主要是Th17，而不是具有抗肿瘤作用的Th1。
接下来，作者着重于其间的机制研究。在肿瘤微环境中，各类T细胞水平的变化会导致细胞因子表达和分泌的变化，所以，作者分析了常见的13种细胞因子的变化情况，包括interleukin-2 (简称IL-2) , IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-12/p70, IL-17A, IL-21, IL-23, interferon-g (简称IFN-g) , tumor necrosis factor-a (TNF-a) 和transforming growth factor-b1 (简称TGF-b1) 。发现，荷有肿瘤的股骨骨髓中，TGF-β的含量要远远高于正常股骨。而TGF-β是Th17细胞和Treg细胞的诱导因子，这也就解释了骨骼中高水平的Th17。
再下来，作者研究高水平的TGF-β从何而来。肿瘤细胞的骨骼转移往往伴随着骨骼内部结构的变化，而这些与成骨细胞（osteoblastic）和破骨细胞（osteoclastic）密切相关。作者发现，与正常股骨相比，荷有肿瘤的股骨中破骨细胞水平明显上升。作者阻断破骨细胞分化和活化的调控因子NF-κb，发现股骨中的破骨现象显著减弱，而TGF-β水平也显著降低，而其他细胞因子水平没有明显变化。这些结果说明，骨骼中的肿瘤可以激活破骨细胞，导致大量TGF-β的分泌。
最后，作者研究阻断TGF-β，是否有助于ICT在骨骼转移mCRPC中发挥作用。作者同样采用小鼠骨骼CRPC模型，发现，通过TGF-β抗体阻断其功能后，ICT作用明显增强，肿瘤生长速率明显降低，生存率也明显提高。与此同时，CD8+T细胞水平明显增加，而这种细胞具有杀伤肿瘤细胞的作用，是ICT疗效的标志之一。
这是一篇病理研究的典藏之作。其亮点有二，一是其经典的研究思路，先由病人样本出发，分析出不同肿瘤微环境下细胞水平的差异；随后采用小鼠肿瘤模型，从相互关联的分子，细胞和组织水平，研究不同肿瘤微环境下的变化差异，归纳出可能机制；最后，阻断这一机制，看ICT疗效是否有所改善。有理有据，浑然一体。二是其应用前景，作为目前影响人类生存发展的重大疾病之一，肿瘤研究一直是热点中的热点，作者不但给出了改善ICT的机制，还验证了这一机制的可行性，值得一提的是，这一机制的核心分子TGF-β还颇为常见，十分有利于临床转化。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.029
参考文献
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