香港中文大学学者发现调控肾脏损伤的新基因
来自香港中文大学医学院的夏银教授课题组近期在PNAS和Kidney International发表文章，报道调节肾脏损伤过程中细胞程序性坏死（necroptosis）和凋亡（apoptosis）的新基因、新机制。
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发表在PNAS上的文章题为“RGMb protects against acute kidney injury by inhibiting tubular cell necroptosis via an MLKL-dependent mechanism”。该研究通过利用肾小管上皮细胞特异性敲除RGMb小鼠（cKO）构建肾脏缺血再灌注（IRI）模型和肾结石模型，揭示了近曲小管细胞程序性坏死在肾脏损伤中的重要作用，同时首次证实 RGMb通过抑制MLKL与细胞膜的结合而发挥保护作用。这一研究发表在2月13日的PNAS杂志上，文章的第一作者为刘文静博士（现在云南大学医学院任教）和博士研究生陈彬彬；通讯作者为香港中文大学夏银教授。
程序性细胞坏死是最近几年细胞死亡领域的研究热点，越来越多的实验证据表明这种高度受调控的细胞死亡方式与脑缺血损伤、肾脏缺血损伤等疾病的发生发展关系密切。在肾脏IRI模型中，necroptosis被证明对肾脏损伤有着重要作用。体外细胞实验表明肾小管细胞会出现necroptosis, 但是在机体的肾脏缺血再灌注损伤中，肾小管细胞是否发生necroptosis仍属未知。
在这篇文章中，研究人员发现肾脏IRI或肾结石诱导MLKL在近曲小管细胞的顶端膜表达；necroptosis抑制剂（Necrostatin-1 或GSK′963）处理可以降低MLKL在近曲小管顶端膜的表达、减轻肾脏损伤、改善肾功能，从而初步证明了肾小管细胞程序性坏死在肾脏缺血再灌注损伤中的重要作用。
RGMb是排斥导向分子家族的一员。现有研究表明RGM成员是BMP的辅助受体，在BMP信号通路调节中发挥重要作用。夏银教授研究团队之前研究发现RGMb在近曲小管、髓袢升支粗段、远曲小管和集合管中表达。在这项研究中，研究人员发现 RGMb cKO小鼠在经受肾脏IRI或者肾结石后显示出比野生型（WT）小鼠更严重的肾脏损伤，同时MLKL在近曲小管顶端膜有着更高的表达；对WT和cKO小鼠进行Necrostatin-1 or GSK′963处理后，肾脏损伤以及MLKL在近曲小管顶端膜的表达均降低。体外细胞实验显示RGMb通过抑制MLKL与细胞膜的结合进而抑制细胞程序性坏死。
综合以上结果，该文章证实在肾脏缺血再灌注或肾结石损伤中，RGMb通过抑制MLKL在细胞膜中的表达来起到保护作用，这对了解肾脏损伤的发病机理以及相关疾病的治疗具有重要意义。目前研究人员正在研究RGMb影响细胞膜上MLKL表达的机制，以期寻找到适合临床治疗的药物靶点。
在线发表在Kidney International的文章题为“Lethal (3) malignant brain tumor like 2 (L3MBTL2) protein protects against kidney injury by inhibiting the DNA damage–p53–apoptosis pathway in renal tubular cells”。该文章通过肾小管细胞特异性敲除，首次发现了致死性恶性脑肿瘤样蛋白2 （L3MBTL2）对肾脏功能起着重要的保护作用。文章的第一作者为黄卉卉博士（现为哈佛医学院麻省总医院博士后）；通讯作者为香港中文大学夏银教授和南京大学秦进中教授。
DNA损伤可引起肾小管上皮细胞死亡及肾脏损伤，但其调控机理尚不完全清楚。L3MBTL2是一个新的多梳蛋白，现有研究表明该蛋白通过参与PRC1.6复合物来抑制基因表达，同时可能也参与染色质的构像调节，但L3MBTL2的生物学功能还缺乏研究。该文章发现肾小管特异性敲除L3mbtl2后，小鼠肾脏更易受到损伤。在进一步机制研究过程中，发现L3MBTL2蛋白通过逐级抑制DNA损伤、p53蛋白活性、细胞凋亡， 起到保护肾脏功能的作用。
更重要的是，该研究发现p53 抑制剂可以明显减轻由L3MBTL2基因缺失引起的肾脏损伤。同时，染色质的松紧程度与DNA的损伤有着密切的关系。作者发现L3MBTL2对于染色质的松紧程度有着至关重要的调节作用。 此研究首次阐明了L3MBTL2通过调节染色质松紧程度从而调节DNA损伤-p53-细胞凋亡信号通路，以达到减轻肾损伤、保护肾脏功能的作用。
