一例肾脏轻重链沉积病病例分析
单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)是以单克隆免疫球蛋白及其游离片段轻链和(或)重链沉积于全身组织、器官并引起功能障碍为特征，肾脏最易受累。MIDD可分为轻链沉积病(LCDD)、轻重链沉积病(LHCDD)和重链沉积病(HCDD)3种类型，其中，LCDD较为多见，LHCDD和HCDD罕见，本文将报道1例LHCDD，其具体诊治如下。
病历资料
患者，男，60岁，因“双下肢水肿6个月，发现血肌酐(Scr)升高1个月”于2014年9月18日至11月12日在首都医科大学附属北京中医医院住院治疗。患者6个月前无诱因出现双下肢水肿，曾在当地医院查尿常规：蛋白(PRO)3+，潜血(BLD)±。双肾B超未见异常。2个月前曾查肾功能：尿素氮(BUN)7.82 mmol/L，Scr 91.3 μmol/L。后间断复查尿常规：蛋白2+ - 3+，潜血3+。1个月前复查血生化：白蛋白(ALB) 30.2 g/L，Scr 103 μmol/L，BUN 10.6mmol/L，尿酸(UA) 428 μmol/L，为系统诊治人院。
入院时症状：双下肢水肿，乏力，尿中泡沫增多，日问尿量少，夜间尿频4-5次，偶有胸闷憋气，半年问体重减轻10 kg。既往史：高血压病史20年，血压最高180/100 mmHg，现口服苯磺酸左旋氨氯地平片2．5 mg Bid，酒石酸美托洛尔片12.5 mg Qd，血压控制达标。入院查体：血压140/90 mmHg，体形消瘦，慢性病面容，全身浅表淋巴结未及肿大。心肺腹(-)，双下肢可凹性水肿。
辅助检查
血常规：白细胞计数4．69×109/L，红细胞计数2．58×1012/L，血红蛋白75 g/L，血小板计数240×109/L。尿常规：PRO 3+，BLD 3+，尿红细胞(RBC)：5/HP，血生化：Scr 150 μmol/L，UA 480 μmol/L，血清总蛋白(TP)45.8 g/L，ALB 22 g/L，Ca 1.96 mmol/L，血糖(GLU) 4.71 mmol/L。估算肾小球滤过率(eGFR)42.98 ml/min/1.73 m2。
尿相差：管型3个/LP，颗粒管型，红细胞5个/HP，变形率>70%。24 h尿蛋白量5.03 g。血免疫：IgG 10.67 g/L，IgA 1.84g/L,IgM 0.55 g/L，IgE 22.60 g/L，补体C3 0.47 g/L，补体C4 0.08 g/L。血清轻链：κ 4.83 g/L(正常值：6.29-13.5 g/L)，λ 7.65 g/L(正常值：3.13-7.23 g/L)。尿轻链：κ 0.43 g/L(正常值：0-0.02 g/L)，λ 0.53 g/L(正常值：0-0.05 g/L)。复查血免疫球蛋白定量：κ 5.83 g/L，λ 9.37 g/L。异常免疫球蛋白血症和多发性骨髓瘤鉴定：血清蛋白电泳及免疫固定电泳中M蛋白成分IgG-λ、尿轻链定量均高于参考范围。
肾脏B超：左肾大小：12.6 cm×5.4 cm，左肾实质厚度：1.8 cm，右肾大小：11.9 cm×5.6 cm，右肾实质厚：1.6 cm。头颅平片及腰椎MRI均未见明显异常。患者于2014年10月16日行骨髓穿刺术，细胞学检查：浆细胞比例偏高(7.5%)。髂后上棘骨髓穿刺病理：红、粒系细胞形态正常，未见异型浆细胞。于2014年10月20日行肾活检，病理结果如下：免疫荧光：IgG(1+ - 2+)，IgM(1+ - 2+)，C3+，Clq+，κ-，λ(1+ - 2+)，IgG亚型：IgG(2+)，其余亚型阴性。IgG在肾小管基底膜(TBM)线样沉积，其余系膜区、节段性毛细血管壁颗粒样沉积。
光镜：肾穿刺组织可见27个肾小球。4个球性硬化，其余肾小球系膜细胞和基质重度弥漫增生，结节状硬化，节段性内皮细胞增生，基底膜节段性增厚伴双轨征。肾小管上皮空泡及颗粒变性，灶状萎缩。肾问质灶状淋巴和单核细胞浸润伴纤维化。小动脉管壁增厚。刚果红染色阴性。
病理诊断：肾脏LHCDD
电镜：肾小球系膜细胞和基质重度增生、结节状改变、节段性系膜插入，基底膜内侧颗粒样、系膜区粗颗粒及絮状电子致密物沉积，基底膜增厚作双轨征形成。上皮足突大部分融合。肾小管上皮溶酶体增多，肾小管基底膜增厚伴颗粒状、絮状电子致密物沉积。肾间质淋巴单核细胞浸润伴胶原纤维增生。
电镜诊断：结合光镜和荧光，符合肾脏LHCDD。见图l，图2，图3。
图l IgG、λ轻链蛋白沿节段肾小球基底膜和系膜区颗粒样沉积，沿肾小管基底膜线样沉积(免疫荧光×200)；A：IgG + - 2+；B：λ轻链+ - 2+
图2 患者肾小球系膜细胞和基质重度弥漫增生及结节状硬化(光镜)；A：PASM×400；B：刚果红染色×200
图3 患者肾小球基底膜内皮下细颗粒样、系膜区粗颗粒电子致密物沉积(电镜×10000)
治疗
患者入院后给予硝苯地平控释片、比索洛尔、厄贝沙坦氢氯噻嗪片降压，叶酸、琥珀酸亚铁、重组人促红素注射液纠正贫血。经治疗，水肿消退，血压控制平稳，贫血纠正，血红蛋白由76 g/L升至116 g/L，Scr稳定在130～140 μmol/L。24 h尿蛋白明显下降，由5.03 g下降至1.65g。出院后至血液科门诊及本科门诊进一步治疗，给予改良TCD方案：沙利度胺片">沙利度胺片每晚口服100 mg，环磷酰胺片">环磷酰胺片200 mg/m2/d，1-5 d；地塞米松片10 mg/d，l-5 d，每28天为1个周期的化疗方案，共4个疗程，目前肾功能正常(Scr 93 μmol/L，BUN 10.34 mmol/L)，游离κ、λ轻链蛋白及M蛋白检测均转阴，治疗有效，至今仍在随访中。
讨论
LHCDD是指免疫球蛋白的重链及其轻链蛋白同时沉积于肾小球和肾小管基底膜所导致的肾损害，该病罕见。LHCDD临床往往以大量蛋白尿和肾功能异常就诊，确诊需要依靠肾活检。
LHCDD的光镜和电镜检查的病理特征与轻链肾病相似，光镜表现为肾小球系膜结节状硬化，电镜可见肾小球基底膜内侧细颗粒样、系膜区粗颗粒或絮状电子致密物沉积，伴肾小管基底膜粗颗粒样电子致密沉积。免疫荧光证实单克隆免疫球蛋白重链及其轻链的肾组织内沉积是诊断该病的主要依据。
本病例具有类似的光镜和电镜表现，免疫荧光检查可见IgG(亚型为IgG2)和轻链λ在肾小球系膜区结节状、肾小球基底膜(GBM)和TBM呈线样沉积，符合LHCDD的诊断。该例患者为老年男性，表现为肾病综合征合并镜下血尿，肾功能不全，高血压，贫血，消瘦，血尿免疫固定电泳可见IgG-λ升高，血清κ/λ游离轻链比值异常，血清补体C3、C4降低，骨穿可见浆细胞比例偏高(7．5%)，单一部位的骨髓活检结果，尚不能排除多发性骨髓瘤，腹壁脂肪活检及肾组织刚果红染色阴性，可排除淀粉样变疾病。该类患者需注意对血/尿游离轻链(FLC)的检测，尤其是血清κ/λ游离轻链比值，几乎100%的MIDD患者可出现血清κ/λ游离轻链比值的异常，提示血清κ/λ游离轻链比值在MIDD的诊断中具有较高的敏感性。
患者血清补体C3、C4降低，考虑为γ重链沉积时可激活补体，导致补体降低。本例患者使用沙利度胺片联合环磷酰胺、地塞米松的改良TCD方案，取得较好疗效。
近年来，单克隆丙种球蛋白沉积病(MGRS)伴有肾脏损害已形成了专家共识，其单克隆成分的致病性与肾损伤具有潜在联系。治疗选择包括环磷酰胺、地塞米松、沙利度胺、硼替佐米。硼替佐米作为基础的化疗方案用于MGRS，是一种新型、充满前景的治疗策略，硼替佐米联合TCD方案产生较高的血液学反应率，延长MGRS包括MIDD患者的肾脏生存期。
本例患者给予低毒、经济，并且不降低临床疗效的改良TCD方案(沙利度胺片、环磷酰胺片、地塞米松片)，主要不良反应较轻，患者能够耐受。经治疗患者肾功能正常，血游离κ、λ轻链蛋白及M蛋白检测均转阴，治疗有效，至今仍在随访中。LHCDD开始化疗方案的时机及检测指标，目前尚无统一的指南和共识，但其治疗应以减少单克隆免疫球蛋白的生成，保护受累器官的功能为目标。目前，MIDD发病率有明显上升趋势，且多为老年患者，体质差，多合并其他基础疾病，无法耐受强化疗方案，因此，正确诊断MIDD，探索一种安全、经济，并且不降低临床疗效的优化治疗方案，将有助于改善患者的预后。
