如何正确地选择肿瘤动物模型？（二）
图1.肺癌原位荷瘤模型［1］
b.人源肿瘤组织异种移植模型（PDTX model, patient-derived tumor xenograft）
异种移植肿瘤是移植性肿瘤的一种，主要用于抑制肿瘤生长（细胞增殖）的药物的筛选检测，近年很重视人体肿瘤的动物体内移植模型。因为这种模型使用病人的肿瘤组织，在组织形态和遗传特征等方面均与人类肿瘤相同，故用这种模型比较直接研究人类肿瘤等生物学特性及抗肿瘤药物。根据抗肿瘤药物的目标肿瘤选取相应的肿瘤模型即可。
c.基因修饰模型
基因修饰肿瘤模型是利用转基因、基因打靶和条件性基因打靶等技术敲除或插入特定基因，从而诱发动物产生肿瘤的模型。该模型主要用于肿瘤发生发展过程及作用机制的研究。但其在抗肿瘤药物的筛选中也有一定的应用，原癌基因在人类中频发突变是肿瘤产生的重要原因之一，而靶向这部分原癌基因的抗肿瘤药物筛选是一个重要方向。因此，相对应的基因突变小鼠肿瘤模型在抗肿瘤药物筛选中具有重要作用。
举例 Lox-STOP-Lox-KrasG12D Conditional Mouse Model
Ras在人类肿瘤频发突变，K-ras的激活突变是肺部肿瘤产生的原因之一，在k-ras locus上敲入了Lox-Stop-Lox-KrasG12D,通过小鼠鼻腔注入Ad-Cre重组腺病毒，诱导肺中的K-ras G12D表达，从而产生肺癌。由于其产生的机制及组织形态和遗传特征等方面均与人类K-ras突变肿瘤相似，因此该模型能够很好的评价针对K-ras突变的抗肿瘤药物活性［2］。因此对于靶向特定基因的抗肿瘤药物，可以运用相对应的基因修饰模型就行筛选检测。
二、 肿瘤发生发展机制的研究
对于肿瘤机制的研究，也可以选择上述几种模型，更多的运用基因修饰动物模型。在实验中观察指标以及分析角度也有药物研发不同。一般会采取多个模型共同验证。
举例：如在探究REGγ在皮肤癌产生过程中作用的研究中，同时用到了肿瘤细胞系移植模型和基因修饰动物模型（图3）。通过比较REGγ＋／＋和REGγ-／-小鼠皮肤肿瘤形成进展以及REGγ野生型与REGγ knock down之后的人源肿瘤细胞在小鼠皮下荷瘤模型中的大小，发现REGγ在皮肤肿瘤的发生发展中具有重要作用，且其是通过Wnt/b-catenin通路发挥作用的[3]。
图3. REGγ在皮肤肿瘤产生过程中作用的研究[3]
3. 免疫疗法相关研究
在当今众多的癌症治疗手段中，免疫疗法可谓炙手可热，因此我们把免疫相关的肿瘤模型单独列出。以T细胞受体T细胞技术（TCR-T）、嵌合抗原受体T细胞技术（CAR-T）以及免疫检查点阻断技术（Immune Checkpoint Blockade）为代表的新兴肿瘤免疫疗法不断取得临床上的突破，在往期中我们已经对以上技术的肿瘤模型进行了详细的介绍，主要还集中在基于重症联合免疫缺陷小鼠（过继性细胞回输）以及同系肿瘤细胞系小鼠模型（免疫检查点阻断）的研究。（3.6 免疫疗法相关肿瘤模型介绍）
注意：构建模型应该建立在已有的研究基础上，避免无用功
一定要查阅相关文献有比较全面的了解，通常文献中不会非常具体的介绍模型的构建过程，这就需要与身边经验丰富的大神取经了，要关注每一个细节，切不可眼高手低。当第一次独立构建模型时，最好先进行预实验，预实验很重要！预实验很重要！预实验很重要！
为了满足研究的需要，在种类繁多的动物模型中如何选择适合自己的模型变得尤为重要。这就需要我们结合自身需要进行量身选择，更多的时候是结合多个模型来说明一个问题。相信看到这里，你想要的模型心里已经有数了吧，接着我们就会逐一为大家介绍各类肿瘤模型的建立方法，请持续关注我们哦！
参考文献：
［1］Wang J, Hu K, Guo J, et al. Suppression of
KRas-mutant cancer through the combined inhibition of KRAS with PLK1 and
ROCK[J]. Nature Communications,2016: 11363-11363.
［2］Michel DuPage, Alison L Dooley & Tyler Jack. Conditional mouse
lung cancer models using adenoviral or lentiviral delivery of Cre
recombinase .Nat Protoc. 2009;4(7):1064-72.
［3］Lei Li1, Yongyan Dang, Jishen Zhang, Wangjun Yan1 et al. REGγ is
critical for skin carcinogenesis by modulating the Wnt/b-catenin pathway
Nature Communications, 2015 Apr 24;6:6875.
