Science | 为腺病毒载体疫苗设计提供新策略
Science | 为腺病毒载体疫苗设计提供新策略——黏膜相关恒定T（MAIT）细胞激活显著增强腺病毒载体诱导的T细胞反应
黏膜相关恒定T（MAIT）细胞是一类非常规的T细胞，可以识别微生物衍生的维生素B2生物合成代谢产物，如5-(2-氧代氧亚丙基氨基)-6-(d-核糖胺基) 尿嘧啶（5-OP-RU）【1】。除此之外，MAIT细胞也可以被细胞因子激活从而对不合成维生素B2的病毒作出反应。已有研究表明体内的MAIT细胞能够对流感病毒作出反应以放大早期的局部免疫应答，并能够有效防止致命感染【2】。因此，MAIT细胞增强早期免疫反应的能力可能在病毒载体疫苗免疫原性方面发挥关键作用。
为了验证这一猜想，近日，牛津大学Paul Klenerman团队在Science上在线发表了题为MAIT cell activation augments adenovirus vector vaccine immunogenicity
的研究论文，发现腺病毒载体可以通过激活MAIT细胞，进而增强T细胞反应，该发现表明MAIT细胞激活可以增强腺病毒载体的免疫原性，并对腺病毒载体疫苗的设计提供了一定的策略。
研究人员首先确定MAIT细胞是否对腺病毒有反应，在体外分别用Ad5和ChAdOx1载体刺激人外周血单核细胞（PBMCs），发现ChAdOx1载体能以剂量依赖的方式诱导MAIT细胞的CD69、GzmB和IFN-γ上调，但C类腺病毒载体如Ad5等载体则对MAIT细胞的激活很差；将ChAdOx1载体或基于ChAdOx1载体的脑膜炎候选疫苗肌肉注射至小鼠体内，均能诱导淋巴结和肝脏中的MAIT细胞CD69和GzmB明显上调，Ad5载体对MAIT细胞的激活仍然很弱。
继续探究体内MAIT激活相关的信号通路，研究人员对MAIT细胞进行转录组测序，发现多个I型干扰素、IL-1家族和IL-12家族通路相关基因显著上调，接种了ChAdOx1载体的志愿者、小鼠、或是体外刺激PBMC，MAIT细胞上调的通路相似，同时，体外抑制I型干扰素通路、或封阻IL-18以及IL-12均能减少MAIT细胞的激活程度。进一步探究这些信号的来源，研究人员检测了ChAdOx1载体主要感染的细胞，CD123+ 浆细胞样树突状细胞（pDC）和CD14+
单核细胞，删除CD123+ pDC能够减少几乎全部的IFN-α，删除CD14+ 单核细胞则主要减少IL-18的分泌，两者均能显著减弱MAIT细胞的激活。
进一步，研究人员发现IFN-α/β和IL-18能在PBMC培养的条件下诱导MAIT细胞分泌IFN-γ，在CD8+
T细胞单独培养的条件下却不行（约75%的MAIT细胞表达CD8），但加入CD14+
单核细胞或IFN-α刺激后CD14+ 单核细胞上清，则可以挽救MAIT细胞的IFN-γ分泌，同时也能通过增加CD14+ 单核细胞分泌的TNF，进而促进对MAIT细胞的激活作用，并用TNF封阻抗体进行了确认。这些数据共同表明pDC分泌的IFN-α直接激活MAIT细胞或，通过间接激活单核细胞进而通过单核细胞分泌的TNF和IL-18激活MAIT细胞。研究人员随后用ChAdOx1免疫多个小鼠模型（Il18rap-/-、Ifnar-/-和Tnfrsf1a-/-Tnfrsf1b-/-），对MAIT细胞进行转录组分析，发现Cd69、Cxcl10、Cxcl11、Ccl5和Gzmb等重要的激活基因表达明显受到影响，表明TNF、IL-18和I型干扰素通路在腺病毒诱导的MAIT细胞激活方案至关重要。
最后，研究人员发现志愿者接种第二针后，T细胞分泌IFN-γ显著增加，MAIT细胞激活程度也明显上调。为了证明这之间的因果关系，研究人员用表达HCV抗原的ChAdOx1载体疫苗以及表达SARS-CoV-2抗原的ChAdOx1载体疫苗（ChAdOx1-nCoV-19）免疫MAIT细胞缺陷（Mr1-/-）的小鼠，结果显示MAIT细胞缺陷能够显著抑制CD8+
T（而不是CD4+
T）细胞反应，在表达OVA抗原的ChAd63载体免疫的MAIT细胞缺陷的小鼠中也得到了相似的结果。
总的来说，本研究发现
ChAdOx1载体能够明显激活MAIT细胞，该过程需要pDC分泌的IFN-α和单核细胞分泌的IL-18的诱导。此外，IFN-α诱导的单核细胞分泌的TNF也是一个关键的信号通路。重要的是，MAIT细胞的激活与志愿者的腺病毒载体疫苗诱导的T细胞反应呈正相关，MAIT细胞缺失的小鼠对多种疫苗编码的抗原表现出CD8+
T细胞反应受损。因此，MAIT细胞可以增强腺病毒载体的免疫原性，为疫苗的设计提供了一定的策略。
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项目成果
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