逆转肿瘤细胞多药耐药研究获进展
P-糖蛋白（P-gp/ABCB1）是一类典型的多药耐药转运蛋白，可识别和促进肿瘤细胞的药物外排，限制了药物的疗效。先前眼发现磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）的110α和110β亚单位是抑制P-gp介导的肿瘤多药耐药的新靶点；BAY-1082439作为PI3K 110α和110β亚单位的特异性抑制剂，通过下调P-gp的表达可逆转P-gp介导的肿瘤多药耐药。然而，BAY-1082439存在水溶性差、半衰期短、在体内的清除率高等不足。迄今为止，具有靶向PI3K P110α和P110β以及抑制P-gp介导的肿瘤多药耐药的纳米药物系统尚未见报道。
中国科学院福建物质结构研究所陈卓课题组发明了具有肿瘤靶向性的多功能纳米体系PBDF。该体系包括具有良好生物相容性的PLGA-SH及其包裹的阿霉素（DOX）和BAY-1082439颗粒。这些纳米颗粒枝接到叶酸修饰的金纳米棒（Au-NRs）上，利用叶酸介导靶向肿瘤作用，增强了PBDF抑制P-gp介导的肿瘤多药耐药。与未经包裹的DOX联合BAY-1082439治疗组相比，PBDF显著增加肿瘤细胞KB-C2（过表达P-糖蛋白）对药物的摄取，并诱导滞留于细胞发生S期阻滞和细胞凋亡，有效抑制了肿瘤细胞的增殖和转移，从而达到克服肿瘤细胞的多药耐药性。近日，相关研究成果以A multi-functional nano-system combining PI3K-110α/β inhibitor overcomes P-glycoprotein mediated MDR and improves anti-cancer efficiency为题，发表在Cancer Letters上。研究工作得到国家自然科学基金、福建省创新人才项目和福建省自然科学基金等的支持。
近年来，该团队在克服肿瘤多药耐药性的药物研发方面取得了系列进展：通过CRISPR/Cas9基因敲除和转录组学证明了PI3K 110α、110β可作为抑制P-gp介导的肿瘤多药耐药的靶点；PI3K-CDK6是抑制P-gp介导的肿瘤多药耐药的靶向信号轴，且其特异性缺失可逆转肿瘤多药耐药；发现了细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂Ribociclib/LEE011通过CDK6缺失而下调P-gp表达，进而抑制P-gp介导的肿瘤耐药性。这些成果为攻克肿瘤多药耐药性提供了重要靶点和新的治疗途径。
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