狙击肿瘤，PD-1与GITR抗体联用事半功倍（三）
如上文提到PD-1抗体治疗中拥有这么关键的作用，那么PD-1信号通路与CD226之间会存在怎样的联系呢？与已确定的PD-1–SHP2 脱磷酸化靶点CD28（共刺激受体）比较，在淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）存在情况下，CD226可通过PD-1–SHP2进行剂量依赖性脱磷酸化（图5C）。PD-1抗体处理组结果显示，CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中CD266出现高度的磷酸化现象，而对照组CD266无磷酸化出现，说明瘤内PD-1/PD-L1通路在CD8+T细胞对CD266起负调控作用。以上数据揭示CD266是PD-1–SHP2脱磷酸作用的另一位关键靶点。（如图5D-E）
图5. 在小鼠MC38肿瘤模型上进行抗PD-1与抗GITR抗体联合治疗中，CD226介导抗肿瘤反应的研究
为了进一步验证CD266是抗PD-1与抗GITR抗体联合疗法中介导抗肿瘤的关键因素，研究者在CD266抑制剂处理过的荷瘤小鼠以及CD266基因敲出的荷瘤小鼠身上应用抗PD-1抗体与抗GITR抗体联合疗法，结果此疗法并未发挥抗肿瘤活性，也没有改善小鼠的生存期（图5G），而通过阻断TNFR超家族信号途径和CD28分子均未影响两种抗体联合疗法的抗肿瘤作用。这为CD266在PD-1抗体与GITR抗体联合疗法中介导抗肿瘤作用提供了有力证据。
当然一切好的科研成果一定是基于大量的实验研究的，这不，科学家们随后用RECNA（小鼠肾癌）模型进一步验证CD266分子在抗PD-1与抗GITR抗体联合治疗中的关键性作用，实验数据显示与前文MC38小鼠模型上研究得到的结论高度吻合（图6）。
图6.在小鼠RECNA肾癌模型上进行PD-1/GITR抗体联合治疗中，CD226介导抗肿瘤反应的研究
好了，以上就是对本文做的简要回顾。
总结起来，虽然PD-1抗体与GITR抗体各成一派，但两者却又强强联合，其联合治疗过程中不仅提高CD266活化表达，并且有效的促进效应记忆细胞的增殖，维持抗肿瘤的长效性，进而发挥抗肿瘤作用。
而这些耀眼的数据，令人惊叹的结果都是基于科学的研究方法和有力的小鼠模型。
百奥赛图已经自主开发出B-hPD-1/B-hGITR双免疫检查点人源化小鼠，并在此前的研究工作中分别对单免疫检查点B-hPD-1和B-hGITR人源化小鼠进行了大量体内相关药效验证（如图7，8）。B-hPD-1/B-hGITR更适合对人的PD-1抗体与GITR抗体药物进行体内药效评价（目前正在进行药效验证），并且文章中提到的药效动力学中的TILs研究也是本公司特色的体外检测服务平台之一。如有需要，欢迎小伙伴们前来咨询及合作！
图7. PD-1(Keytruda)抗体与化疗药物联用体内药效
将小鼠结肠癌MC38细胞（人源化PD-L1并去除小鼠PD-L1）移植到B-hPD-1纯合小鼠体内建立皮下肿瘤模型，待肿瘤体积约150±50mm3时将动物分组(n=8)。
结果显示：抗人PD-1抗体Keytruda和化疗药物Cisplatin联合用药组与单独用药组相比表现出更为明显的肿瘤抑制效果，证明B-hPD-1小鼠是评估人PD-1抗体与化药联合用药体内药效的有力工具。 A. 肿瘤平均体积±SEM，B. 小鼠平均体重±SEM。
图8.利用B-hGITR小鼠进行抗人GITR抗体药效验证实验
将小鼠结肠癌细胞MC38移植到B-hGITR杂合小鼠皮下，待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=6) 。
结果显示：相同剂量下，不同抗人GITR抗体对肿瘤生长有不同程度的抑制作用。 A. 肿瘤平均体积±SEM，B. 小鼠平均体重±SEM。结果证明：B-hGITR小鼠是评估人GITR抗体体内药效的有力工具。
参考文献
Wang B, Zhang W,Jankovic V，et al. Combination cancer immunotherapy targeting PD-1 and GITR can rescue CD8+ Tcell dysfunction and maintain memory phenotype. Sci Immunol. 2018 Nov 2;3(29). pii: eaat7061.
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