浅谈“睡觉药”与QTc间期延长
药物所致长QT综合征（LQTS）可升高尖端扭转型室性心动过速（TdP）的风险，严重时可致命。目前已知的LQTS高危因素包括女性、既往出现过药物所致LQTS、先天性LQTS家族史、低钾血症、结构性心脏病、心动过缓、房室传导阻滞、联用可延长QT间期的药物等。
唑吡坦是一种非苯二氮䓬类苯二氮䓬受体激动剂（nBBRA），用于治疗失眠。既往有个案报告称，患者在联用唑吡坦及胺碘酮后出现LQTS。基础研究显示，针对人诱导多能干细胞分化的心肌细胞，唑吡坦可阻断hERG钾离子通道，延长动作电位时长，进而升高LQTS风险。
以下报告一例个案：存在右束支传导阻滞及宽QRS的老年女性在使用唑吡坦缓释剂型（ER）后出现LQTS，停药后QT间期接近恢复正常。
病例
患者女，72岁，既往曾接受Roux-en-Y胃旁路手术，有甲状腺功能减退症、轻度间歇性哮喘、创伤后应激障碍及抑郁症病史，睡前使用唑吡坦ER 12.5mg治疗长期慢性失眠。一次上呼吸道感染后，患者出现不典型的胸痛症状，至初级保健医生处就诊。心电图提示校正后QT间期（QTc间期）为503ms（女性99%百分位：480ms）。
当时，患者的用药包括丁螺环酮30mg/d、左甲状腺素150mcg/d、米氮平30mg/d、去甲替林50mg/d、曲唑酮100mg/d、唑吡坦ER 12.5mg/d，沙丁胺醇90mcg按需使用，以及钙、维生素B12及维生素D3保健品。随后8个月内，上述大部分药物逐渐减停，仅保留左甲状腺素及唑吡坦ER。其间患者接受过4次心电图检查，QTc间期均在500ms以上。
约4个月后，患者重新开始抗抑郁治疗，舍曲林加量至75mg/d，复查心电图示QTc间期506ms（图1）。患者诉心悸，转诊至心内科；体格检查未见异常，动态心电图、超声心动图、血电解质、促甲状腺激素（TSH）、心导管检查均无显著阳性发现。心内科考虑患者的QT间期延长可能继发于右束支传导阻滞及宽QRS波（138ms，图2），建议在QTc间期495ms的情况下继续使用左甲状腺素、唑吡坦ER及舍曲林。
图1
图2
然而5个月后，患者复查心电图示QTc间期507ms。停用舍曲林，10天后复查示QTc间期536ms（图3）。此时患者仅使用唑吡坦ER及左甲状腺素。
图3
由于持续存在QTc间期方面的顾虑，患者被转诊至睡眠医学专家处，后者推荐使用失眠认知行为治疗（CBT-I）。完成两次治疗后，唑吡坦ER逐渐减量并停用。停用唑吡坦ER约4周后，复查心电图示QTc间期481ms（图4）。此外，患者未再出现心悸，失眠症状也显著改善。
图4
讨论
既往个案报告中，一名罹患充血性心力衰竭、植入人造二尖瓣的67岁女性患者在联用唑吡坦及胺碘酮后，QTc间期延长至565ms并发生TdP；停用两种药物后，QTc间期延长的现象较前改善。
药物常用于治疗慢性失眠障碍，包括老年患者，其中nBBRAs使用广泛。目前已有两例个案报告显示，唑吡坦可能恶化LQTS。如前所述，体外研究提示了唑吡坦延长QTc间期及升高TdP风险的潜在机制。本病例进一步强调，未来有必要继续探讨上述风险，而处方唑吡坦时应谨慎，尤其是存在LQTS风险的患者。对于大部分慢性失眠障碍患者，CBT-I应作为一线治疗手段。
文献索引：Suarez L, Kolla BP, Hall-Flavin D, et al. QTc prolongation secondary to zolpidem use. Prim Care Companion CNS Disord. 2020;22(2):19l02506.
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