新发现：特有NRG1融合突变存在于中国非小细胞肺癌人群
近日，陆舜教授研究团队通过第二代测序技术在中国人群中发现了新型NRG1融合突变。研究发现发表于《JTO》杂志。
NRG1（神经调节蛋白1）融合是一种致癌基因，可能会成为潜在的治疗靶点。在JTO杂志发表的一篇文章中，Nagasaka等人指出，基于RNA测序技术发现，NRG1可见于0.2%的西方人群中，大部分出现在非小细胞肺癌（NSCLC）中。鉴于亚洲人群肺癌的独特基因突变谱，陆舜教授研究团队回顾性分析了NRG1在22902名中国患者中的发生率，包括10966例NSCLC肿瘤标本和/或血浆循环肿瘤DNA，2017年12月至2019年4月通过基于杂交捕获的第二代测序分析了425种癌症相关基因的外显子和内含子，以及之前报道的NRG1融合伴侣的外显子和内含子，包括CD74、SLC3A2、SDC4、VAMP2。
本研究仅在NSCLC患者中检测到NRG1融合（表1），且发生率较低于既往的报道，约为0.16%，CD74是最常见的NRG1融合伴侣（图1）。
图1 中国人群NRG1突变分布
表1 患者临床特征
总体上，研究发现11例(61%)CD74-NRG1融合患者，其中包括10例CD74-NRG1 （C6：N6）（图2A）和1例CD74-NRG1（C8：N2），这个位点之前没有报道过（图2B）。研究还发现了2例患者携带SDC4-NRG1 （S2：N2）和SDC4-NRG1（S2：N6）突变（图2C和D），而Jones等人报道的基因突变为SDC4-NRG1（S2：N5）。此外，还发现了重要的基因融合——（INTS9）-NRG1（I1: N7），而对于其余4例患者，融合伴侣还未确定。
图2 NRG1融合突变
NRG1融合在女性中检出率较高（67% [12/18]），但由于多数患者无吸烟史，吸烟与NRG1融合突变的相关性尚不清楚。此外，在这些患者中TP53突变更常见（83%[15/18]）。13例潜在功能融合患者中有12例（92%）没有其他致癌突变，只有1例CD74-NRG1 (C6:N6)同时伴有KRAS G12D突变。80%（4/5）患者或缺乏完整的EGF结构域，或涉及未知的融合伴侣同时携带驱动突变，包括EGFR L858R和KRAS G13D突变。
综上，本研究报道了NRG1融合在中国NSCLC患者中的发生率和分布情况。基于杂交捕获第二代测序对NRG1内含子区域测序的局限性，有些罕见NRG1融合突变可能还未发现。医疗记录显示，3例患者在开始化疗和抗血管内皮生长因子受体治疗后不久就出现了疾病进展。有研究显示了阿法替尼+ERBB2受体酪氨酸激酶抑制剂如GSK28493304和lumretuzumab的初步疗效。基于以上研究和既往的研究结果，NTRK融合突变靶向治疗值得进一步探索。
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