一例核苷类经治耐药及干扰素经治复发慢乙肝患者换用...
一例核苷类经治耐药及干扰素经治复发慢乙肝患者换用TDF治疗临床分析
病史
一般资料：董某某，女，35岁，高中文化程度、已婚。
主诉：发现乙肝标志物阳性13年。
现病史：患者于2002年体检发现乙肝标志物阳性，当时查肝功能正常，无任何自觉症状与不适，未治疗。2011年7月7日无明显诱因出现乏力、厌油腻，来我院门诊就诊，查转氨酶升高，乙肝五项定量示表面抗原、e抗原、核心抗体阳性，HBV DNA 9.94E+06 IU/ML，诊断为“慢乙肝”，给予Ldt口服抗病毒治疗，病情缓解。2012年12月10日再次来我院复诊，查转氨酶升高，HBV DNA 1.87E+07 IU/ML，行乙肝耐药基因检测示：对拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦耐药，后加用阿德福韦酯（名正）联合抗病毒治疗，HBV DNA渐下降，转氨酶渐恢复正常。半年后查转氨酶再次升高，HBV-DNA 6.44E+03 IU/ML，换用短效干扰素α-2a（迪恩安,QOD,ih）联合阿德福韦酯抗病毒治疗。一年半后表面抗原及HBV DNA阴转，转氨酶复常，遂停用干扰素单独服用阿德福韦酯治疗，2015年7月31日查转氨酶再次升高，表面抗原阳性，HBV DNA>108IU/ml。
既往史：平素体健，无结核等传染病史，否认心脏病、高血压、糖尿病病史；无手术外伤史，无输血献血史；预防接种随社会进行。
家族史：无乙肝家族史，无肝癌家族史。
检查结果
体格检查： 身高：158cm，体重：56.2kg，生命体征平稳，皮肤及巩膜无黄染，心肺腹部无明显异常体征，双下肢无水肿。
实验室检查： ALT 293IU/L、AST 149IU/L；HBsAg（+）18667 IU/ML、 HBeAg（+）357.64 PEIU/ML、HBeAb（-）COI、HBcAb（+）10.86 S/CO；HBV-DNA ＞108 IU/ML；HCV-Ab阴性、 HIV-Ab阴性。
超声检查： 肝胆胰脾超声：肝实质弥漫性轻度损伤。
诊断
诊断：慢性乙型病毒性肝炎HBeAg阳性轻度（核苷类与干扰素经治）
鉴别诊断：无
治疗思路
➤ 诊疗经过：
患者对多种核苷类药物耐药，干扰素经治复发，给予TDF口服300mg QD 抗病毒治疗。
患者应答良好，治疗至48W时乙肝DNA及表面抗原阴转，治疗60W时出现乙肝表面抗原血清学转换，达到“临床治愈”的标准。其后继续巩固治疗8W后停药。
➤预后：
患者达“临床治愈”标准后停药。整个治疗过程中无不良反应发生。
治疗经过---NAs
治疗经过---NA+IFN
治疗经过---停IFN
治疗经过---TDF
病例分析/讨论
患者为青年女性，初诊时已知乙肝病毒感染9年，出现乏力、厌油腻等肝病相关症状，HBsAg、HBeAg阳性，ALT＞2UNL，HBV
DNA＞2000IU/ML，无饮酒及药物应用史，行HAV、HCV、HDV、HEV、HIV、EBV、CMV、HSV等相关病毒学检查、肝脏及血管超声、血脂、铜蓝蛋白检查等排除其它病毒感染、血管因素、威尔森氏病、脂肪性肝病所致肝损伤，慢性乙型病毒性肝炎的诊断成立，并具有治疗适应症 。
初诊时患者30岁，有生育需求，根据指南意见1及药物说明书注明的妊娠期用药安全性分级，以及药物的可及性（当时TDF尚未进入中国），选择LDT 600mg QD口服进行抗病毒治疗的方案是合理的。
患者应用LDT抗病毒治疗期间未监测HBV DNA，依丛性存在问题，1年余后才首次复诊，此时查ALT明显升高，HBV DNA上升至1.87E+07IU/ml，首先考虑发生了耐药，最后经病毒耐药基因检测证实对LAM、LDT、ETV产生了耐药。根据当时指南建议，对LAM、LDT、ETV发生耐药者，可联合ADV治疗。因此，随后的治疗方案调整为LDT+ADV联合抗病毒治疗。
患者应用LDT+ADV联合抗病毒治疗24W，HBV DNA下降到6.44E+03IU/ml，治疗12W时转氨酶水平曾下降至接近正常水平，但在24W随访时，转氨酶再次升高。通过病史询问及相关实验室检查，排除了其它原因引起的转氨酶升高。此时考虑治疗中出现反弹，同时可能发生了ADV的耐药，因HBV DNA水平较低，未能进行耐药基因的检测。鉴于此种临床状况，随后的治疗方案调整为IFN+ADV联合抗病毒治疗。
患者应用INF+ADV联合治疗12W，转氨酶水平下降，但HBV DNA无明显变化，推测可能已产生ADV耐药，DNA水平未进一步上升可能是IFN的作用，这也表现在HBsAg水平的下降上。
治疗24W时转氨酶复常、HBV DNA阴转，表面抗原与e抗原水平明显下降，预示患者继续干扰素治疗可能取得良好的疗效。
IFN+ADV治疗48W，患者转氨酶维持正常，HBV DNA持续阴性，表面抗原也维持在较低的水平，并出现了e抗原的阴转，疗效得到进一步肯定。根据指南意见，为提高疗效，此时建议患者延长疗程1。
治疗72周时患者出现表面抗原血清学转换，达到临床治愈标准，随后停用IFN，但保留了ADV，并随访观察。
患者停用IFN保留ADV随访24W，ALT、HBV DNA明显反弹，出现治疗后复发。此时对ADV的耐药应该比较明确，因此患者拒绝了耐药基因检测。
治疗到此阶段，患者对多种NAs耐药，IFN经治复发。根据2015版慢乙肝防治指南1，对于NAs发生耐药者，改用PegIFN-α治疗的应答率较低，此时可以选择ETV+TDF联合抗病毒治疗。但是患者因之前的治疗已经推迟了生育计划，此时有迫切的生育需求，因此最终选择了TDF单药治疗的抗病毒治疗方案。
患者TDF单药治疗12周转氨酶复常，24周时表面抗原先于HBV DNA出现阴转，HBV DNA至36周时才转阴。疗程48周时，表面抗原与HBV DNA持续阴性，60周时出现了表面抗原的血清学转换，其后继续巩固治疗8W后停药。停药4周后仍然维持表面抗原血清学转换、HBV DNA检测不到的状态。
心得体会
➤ 对低耐药基因屏障NAs，治疗期间应密切监测，以尽早发现耐药的发生，及时调整治疗方案，避免病情反弹致重症肝炎甚至肝衰竭等严重事件的发生。
➤ 对多种NAs耐药患者，换用TDF治疗，仍有良好的疗效，并且安全性良好。
➤ 通过IFN治疗即使是获得临床治愈，仍有复发的可能，停药后需密切监测。
➤ IFN治愈后复发，序贯NAs治疗，仍有部分患者可以获得临床治愈的机会。
➤ IFN治愈后即使复发，也可能改变了机体的抗乙肝病毒免疫，为之后接受TDF治疗能够获得治愈打下了基础。
