关于注射用异环磷酰胺的药理毒理介绍
一、临床前安全性数据
1、急性中毒
小鼠的LDo值（腹腔注射）剂量范围是520-760 mg/kg，而大鼠是150-300 mg/kg．重复静脉使用100 mg/kg或更高的剂最可导致大鼠出现中毒症状。
2、慢性中毒
与临床不良反立一致，慢性中毒试验出现了淋巴造血系统、胃肠道、膀胱、肾脏、肝脏和性腺的损伤。
致突变和致癌作为一种烷化剂，异环磷酰胺是一种具遗传毒性的物质并具有相应的致突变性。在大鼠和小鼠的长期研究中，异环磷酰胺已被证明具有致癌作用。
3、生殖毒性
异环磷酰胺有胚胎毒性和致畸作用。对三种动物（小鼠、大鼠、家兔）使用3-7.5 mg/kg的剂量均出现了致畸作用。
二、药效学
异环磷酰胺是属于氧氮磷环类家族的细胞生长抑制剂，从化学上讲，他与氮芥有关，是环磷酰胺的一种合成类似物。环磷酰胺在体外是没有活性的，它在肝脏由微粒体酶类选择性活化。与此同时，本品的氧氮磷环C-4院子被羟基化。由此形成其初级代谢产物4-羟基一异环磷酸胺，并与其异构体异醛磷酸异环磷酰胺平衡。异醛异环磷酰胺发分展为丙烯醛和烷化代谢产物异环磷酰胺芥。丙烯醛是导致异环磷酰胺毒性的主要原因．另一条代谢途径是氯乙烯侧链的氧化和脱烷基。异环磷酰胺的细胞毒性作用是由于其烷化代谢产物和DNA的相互作用．其选攻击点是DNA的磷酸二酯键。烷基化导致DNA链的断裂和交联．在细胞周期中，通过G2期受阻。其细胞毒性不是细胞周期特异的，不能排除本品的交叉耐药性，主要指与其结构相关的细胞生长抑制剂比如环磷酸胺．但是也包括其它烷化剂。另一方面，已有报道异环磷酰胺对环磷酰胺耐药的或环磷酰胺治疗后复发的肿瘤常常仍然有效。
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