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急性马兜铃酸肾病研究新进展

2021.8.02

    急性马兜铃酸肾病的主要病理改变是急性肾小管坏死,然而,既往的研究发现,部分患者尿蛋白量较多,甚至出现大量蛋白尿及低蛋白血症;电镜可见肾小球足突阶段性融合。因此,我们推测,马兜铃酸除主要损伤肾小管外,也可能损伤肾小球。

    马兜铃酸为硝基菲类化合物,具有细胞毒性作用。由于马兜铃酸进入体内后在肾组织中持续存在的时间最长、浓度最高,因此肾损害最突出。早期研究已明确马兜铃酸在肾组织中作用的主要靶细胞是近端肾小管上皮细胞及肾间质成纤维细胞;近年发现马兜铃酸也能损害血管内皮细胞。

    足细胞又被称作肾小囊脏层上皮细胞,它由三段细胞结构组成,即细胞体、主突起及指状足突(主突起可以直接分出足突或分支后再分出足突)。足细胞的细胞体和主突起并不直接与肾小球基底膜相连,而是漂浮在肾小囊内滤液中,只有足突直接附着于肾小球基底膜,相邻足细胞的足突相嵌形成指状交错(形似拉链),足突之间间隙即为滤过裂孔,由裂孔隔膜桥接(bridging)。

    现知足突可分成3个主要功能区:

    (1)足突基底区(basal aspect):此区具有几个重要的连接蛋白包括podoplanin,α3β1、-α5及-β4整合素,和α-/β- dystroglycan,它们使足突牢固地粘附于肾小球基底膜上。

    (2)足突底外侧区(basolateral region):相邻的足突是以裂孔隔膜桥接,底外侧区即为裂孔隔膜插入足突的部位。现知在裂孔隔膜上存在nephrin、Neph-1、Neph-2、Filtrin、FATl及P-钙黏素等跨膜蛋白,而在裂孔隔膜插入位点的足突中又存在podocin、CD2AP、ZO-1及densin等蛋白,它们将裂孔隔膜的跨膜蛋白连接到足突的肌动蛋白细胞骨架上,发挥功能作用。

    (3)足突顶区(apical part):足突顶区有唾液蛋白podocalyxin等,它们在维持足细胞膜负电荷上具有重要作用。

    研究发现,在获得性肾小球疾病患者及动物模型的肾小球中,上述5种足细胞相关蛋白,除CD2AP外,均表达下调。在微小病变病、局灶阶段性肾小球硬化症(FSGS)、膜性肾病、糖尿病肾病及狼疮肾炎(LN)等患者中,以及在嘌呤霉素肾病、Heymann膜性肾病及链脲菌素糖尿病肾病动物模型中均发现nephrin蛋白表达下调;在FSGS、LN及某些肾炎综合征患者中,以及在嘌呤霉素肾病动物模型中podocin蛋白表达下调;在FSGS患者,以及嘌呤霉素肾病和db/db小鼠糖尿病肾病模型中podocalyxin蛋白表达下调。说明在上述获得性肾小球疾病中都存在足细胞损伤,在上述足细胞相关蛋白表达下调的同时,还常伴随出现足突融合的病理形态改变。

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