免疫治疗里程碑！真实世界数据为TMB背书 治疗获益率80.7%
免疫治疗火不火？火。
免疫治疗怎么用？现在官方认定的PD-L1似乎并不总是靠谱，NCCN则“钦点”了肿瘤突变负荷（TMB）作为预测免疫治疗效果的生物标志物。
这下该没问题了吧，岂知又有人问，这都是基于临床试验数据得出的结论，入组条件控制得那么好，谁知道真上了临床能不能行？
好，要真实世界数据是吧，求锤得锤，如你所愿。
本周JAMA发表了一项最新研究[1]，结合真实世界患者的电子病历（EHR）和Foundation Medicince的全面基因组测序分析（CGP）数据得出结论，以20 mutations/Mb为界，高TMB晚期非小细胞肺癌患者经PD-1/L1治疗中位总生存期（OS）达16.8个月，接近低TMB患者的的两倍（vs 8.5个月）！同时，高TMB患者的治疗持续时间更长，治疗获益率达到80.6%。
此外，研究者还分析了其他非小细胞肺癌常见的致癌突变，结合NCCN的治疗推荐，进行了相应靶向治疗的晚期患者大幅度延长生存期（18.6个月vs 11.4个月），可见精准治疗这条路正把患者带向更好的未来。
（图源：pixabay.com）
还记得上学的时候，药理学老师就常常说，别看药物开发只需要做1/2/3期临床试验，实际上市之后很长一段时间，都是在进行隐形的“4期临床”。
确实是这样，大多数药物信息来源于少数的临床研究和医学机构，但是美国85%的癌症患者是在社区诊所就医[2]。患者永远不会照着教科书生病，不同的个体特征疾病特征远比临床研究纳入的被试要“丰富多彩”，临床试验的漂亮数据是否能够在所有患者群体中复制呢？
这就有了“真实世界数据（RWD）”。
本次研究使用的电子病历（EHR）来自著名EHR公司Flatiron Health，全面基因组测序分析（CGP）数据则来自我们曾介绍过的Foundation Medicine（FMI），二者结合构建的临床-基因组数据库（CGDB）一共包括了来自275个机构、38个癌种、近30000名患者的数据。
（图源：FMI官方网站）
经过条件筛选，共纳入了4064名非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其中位年龄66岁，女性占51.9%，78.3%患者有吸烟史，77.6%为鳞癌，21.4%患者具有EGFR、ALK、ROS1等NSCLC常见致癌突变，分布比例也接近癌症基因图谱的数据。
值得一提的是，这些患者中非白种人达到了20.6%，包括3.6%的亚洲人，高于一般临床研究的比例，这就是真实世界数据的意义所在了。
患者特征（局部）[1]
考虑到晚期患者的基因组景观更典型，数据分析主要局限于晚期NSCLC患者（n=3522），中位总生存期为10.3个月，5年生存率3.8%，各亚组的临床结果特征也与之前的临床研究基本一致。
那么现在就来看看关键的PD-L1和TMB吧。
所有患者中，共有1235名做过PD-L1检测，其中482人做过免疫治疗，但是他们的临床结果却显示，PD-L1水平与生存期、持续治疗时间都是无关的。
估计大家也预想到了，不论PD-L1阴性阳性，TMB水平是没有差异的，都是6.95 mutations/Mb，这和之前临床研究的结果也是基本一致的[3]。
PD-L1水平与TMB，没关系[1]
以20 mutations/Mb为界，从接受免疫治疗开始计算生存期，高TMB患者中位生存期达到16.8个月，而低TMB患者仅有8.5个月；同时，前者的治疗持续时间达到了7.8个月，治疗获益率80.7%，后者则分别仅有3.3个月和56.7%。
另外，在那些没有接受免疫治疗的患者中，TMB的高低和患者的生存期似乎并没有什么关系。有吸烟史的患者TMB水平更高，存在致癌突变的患者TMB则更低。
以20为界，生存差异显著[1]
研究者还分析了其他一些NCCN指南有相应治疗推荐的致癌突变靶点，比如EGFR、ALK和ROS1，共有1260名患者具有这些突变，但是其中只有48.3%选择了相应的靶向治疗。药物选择的影响因素很多，这里不讨论了，就且看看对预后的影响吧。
很显然，遵循NCCN指南推荐很有利于患者生存，采纳相应靶向治疗方案的患者中位总生存期达到18.6个月，没有用靶向治疗的患者则仅有11.4个月。
靶向治疗有益生存[1]
以最常见的EGFR突变为例，采取靶向治疗的患者生存期达21个月，治疗持续时间10.3个月，临床获益率86.1%；没做靶向治疗的患者三项数据分别为13.3个月、2.8个月和50.9%。
EGFR靶向治疗获益[1]
总的来说，真实世界数据基本重现了临床研究中描述的患者基因组特征、致癌突变特征、靶向治疗的反应、以及TMB与免疫治疗反应之间的关系，一方面扩大了临床结果的使用，一方面也说明真实世界数据库大有可为。中美肺癌患者致癌突变差异还是比较大的，如果国内开展类似的研究，应该也能够为中国的肺癌治疗提供新的信息。
在JAMA同期配发的评论[4]中，专家提到真实世界数据有三个重要的意义：
第一，扩大对治疗结果的认识。真实世界数据涵盖了更加多样化的患者，对于药物长期毒性和并发症也有更深的了解，这是单单凭借临床研究无法实现的。
第二，正确衡量医疗创新的成效。从研究走向真正的临床，新药/新治疗方案的应用、质量、有效性都需要真实世界数据来确认。
第三，指导临床研究的设计。在真正的应用场景下，真正要解决的问题是什么，目标的患者是什么群体，这是理论无法得出结果，只有真实世界数据才能够体现的。
同时专家也提出了担忧。包括FDA提出的“突破认定”在内，现在新药研发的大趋势就是降成本、加速度，真实世界数据的使用很可能会把研究导向新的综合控制方法，使药物研发脱离经典的随机化分析。没有可靠的对照组，药物的治疗效果可能没法客观衡量。
本文作者也在论文中讨论了相关的局限。由于临床上对患者资料的收集程度受机构规定、主治医师习惯等等因素影响，电子病历并不能保证资料齐备且100%“真实”。但不得不说的是，这还是一个相对来说较为年轻的领域，这些问题都可以通过标准化的方案来解决。
话再说回免疫治疗。关于TMB到底多大适合作为治疗推荐，目前NCCN还没有给出明确的数字。前段时间召开的AACR2019年年会上[5]，一项最新公布的数据或许可以给我们一个参考答案。
在一项PD-L1抗体治疗晚期/转移NSCLC的2期临床中，研究者利用FoundationOne®Liquid检测了患者的血浆TMB（bTMB)，分析结果显示，bTMB≥16 mutations/Mb的患者或许是理想的受益群体。数据显示，以20为界，高bTMB患者客观缓解率（ORR）达36.8%，低bTMB患者则仅有5%；如果以16为界，二者数据则分别为28.6%和4.4%。
由于检测bTMB有一定条件，对于那些血浆ctDNA较少无法检测TMB的患者来说，其实也能够从免疫治疗获益。
眼看着以基因检测为基础的各种精准治疗越来越好，感觉也是蛮欣慰的，希望咱们老去的那一天癌症都能束手就擒吧。
参考资料：
[1]https://jamanetwork.com/journals/c/article-abstract/2730114
[2]Consortium APG; AACR Project GENIE Consortium. AACR Project GENIE. Cancer Discov.2017;7(8):818-831.
[3]Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L, et al; CheckMate 026 Investigators. First-line nivolumab in stage IV or recurrent non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;376(25):2415-2426.
[4]https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2730097
[5]https://www.aacr.org/Meetings/Pages/MeetingDetail.aspx?EventItemID=174
