派姆pembro单抗获FDA优先审查！
免疫治疗的出现已极大地改变了肿瘤科医师对于一些癌症的治疗方法，然而此前对于小细胞肺癌的研究进展却依然有限。2018年8月，纳武单抗（Nivolumab，opdivo）成为第一个被批准用于特定小细胞肺癌患者的免疫检查点抑制剂，让我们终于可以从一个新的视角来治疗这种严重的疾病。
近日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布，授予默沙东免疫抑制剂 pembrolizumab (Keytruda 派姆单抗) 用于治疗≥2线的晚期小细胞肺癌患者优先审批资格（FDA对确定有可能在严重疾病的治疗，预防或诊断方面提供重大改进的药物给予优先审查）。此次审查基于II期 KEYNOTE-158 试验 和 Ib期 KEYNOTE-028试验，在这两个研究中，派姆单抗在广泛期晚期小细胞肺癌患者中的疾病控制率（ORR）分别达到19%和33%，FDA将在2019年6月17日之前给出审批结果。
默克肿瘤学临床研究副总裁Jonathan Cheng博士：
“对于小细胞肺癌的新治疗方案存在显着需求，其整体5年生存率仅为6％，Keytruda已被确定为许多晚期非小细胞肺癌患者的重要治疗选择，此次优先审批将为更多患者带来生存获益。”
药品信息
药品名称：keytruda，pembrolizumab，派姆单抗，帕博利珠单抗，可瑞达
生产厂家：默沙东
美国获批适应症：晚期非小细胞肺癌/黑色素瘤/头颈部鳞状细胞癌/经典的 霍奇金淋巴瘤/MSI-H癌症/晚期膀胱癌/晚期胃癌/晚期宫颈癌/B细胞淋巴瘤/晚期肝细胞癌/晚期默克尔细胞癌
中国获批适应症：晚期黑色素瘤
两项重磅研究数据
一．II期 KEYNOTE-158 试验
实验设计：纳入了包括小细胞肺癌在内的晚期肿瘤患者，所有患者均接受至少一种化疗方案。入组后给予派姆单抗200mg静脉注射，每3周一次，时间为2年。
试验结果：107例患者平均随访9.3个月后,K药治疗的客观缓解率（ORR，肿瘤缩小）为18.7%，其中3例完全缓解(CR，病灶全部消失)，17例部分缓解(PR)，12例疾病稳定，62例疾病进展。疾病控制率为30%；中位无进展生存时间（PFS）为2.0个月，中位总生存时间（OS）为8.7个月；
在PD-L1表达阳性的人群中，客观缓解率达到35.7%，而阴性人群中为6.0%。PFS分别为2.1个月和1.9个月。
尤其应注意的是，中位总生存时间PD-L1阳性人群显著高于阴性组(14.9个月：5.9个月)。
不良反应:60%的患者发生了不良反应,10%的病人主要表现为疲劳(14%)、瘙痒(12%)、甲状腺功能减退(12%)、食欲下降(10%),和恶心(10%)。
二． Ib期 KEYNOTE-028试验
试验设计：该试验是一个国际的、非随机化、多臂的试验，旨在评估派姆单抗在晚期实体肿瘤患者的安全性和有效性。24例病人进行了派姆单抗治疗，其中，87.5%接受了≥2线的治疗，所有患者一线化疗方案为铂类+依托泊苷,并且11例(45.8%)患者接受了二线治疗（ 拓扑替康或伊立替康）。所有患者接受派姆单抗剂量为10毫克/公斤，每2周一次，持续24个月的治疗。
实验结果：在平均随访9.8个月后,疾病缓解率（ORR）为33%，1例(4.2%)完全缓解,7例(29.2%)部分缓解PRs,1例(4.2%)疾病稳定。此外，中位无进展生存时间（PFS）是1.9个月,预计6个月PFS是28.6%,预计12个月PFS是23.8%；中位总生存时间（OS）为9.7个月,估计6 -12个月的OS率分别为66.0%和37.7%。
目前来看，派姆单抗在广泛期晚期小细胞肺癌患者中存在一定疗效，这两个试验的疾病控制率（ORR）分别达到了19%和33%，这确实能使部分非小细胞肺癌患者受益，但还需要更多的试验来证明其疗效， 以及筛选出最佳获益人群，如何预测疗效，请点击：如何提前预知PD-1的疗效？五大预测因子全面解析！
关于小细胞肺癌
小细胞肺癌与烟草的流行有很大关系——几乎所有的患者均有当前或既往严重吸烟史。确诊为各个阶段的SLCL患者，5年生存率预计仅为6%，目前临床上几乎没有取得有意义的治疗进展。
小细胞肺癌一线化疗方案：是铂类药物（顺铂或卡铂）与依托泊苷的联合方案。用于SCLC的一线铂类化学疗法可使肿瘤最佳反应率高达60％-80％，但仅在约20％的有限期SCLC患者中治愈。大多数患者在完成初始治疗后数月内会复发。
除了化疗，局限期小细胞肺癌患者还需要同时接受胸部放射治疗。对于治疗应答良好的局限期患者，通常会在放化疗结束后进行预防性颅脑照射。
对于化疗应答良好的广泛期小细胞肺癌患者，也可能给予预防性颅脑照射。
小细胞肺癌二线治疗方案：FDA批准的唯一可作为小细胞肺癌二线治疗方案的药物是拓扑替康。但有一些药物通常会超出其药品说明书被用作拓扑替康的替代药物或在拓扑替康之后使用，其中包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、temozolomide、纳武单抗(Opdivo)、纳武单抗+Ipilimumab (Yervoy)、长春瑞滨、 依托泊苷、吉西他滨，以及环磷酰胺+多柔比星+长春新碱(CAV)等。
◆3月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇等药物治疗；
◆3-6月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨等药物治疗。
◆6月后复发或进展者可选择初始治疗方案。
对于需要二线或二线以上治疗的患者，美国专家建议他们参加临床试验，若当前没有适当的试验，则考虑使用免疫疗法或伊立替康。近期，美国国家综合癌症网络（NCCN）提出了一个2A建议，推荐nivolumab单药以及nivolumab联合ipilimumab可用作一线治疗后6个月内疾病出现复发患者的后续治疗选择。
8月17日，Opdivo（nivolumab）成为唯一个被美国FDA批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）患者的免疫肿瘤（I-O）治疗药物。
小细胞肺癌最新研究进展盘点
靶向治疗
1、美国时间8月6日，制药商PharmaMar宣布食品药品监督管理局（FDA）授予旗下lurbinectedin (PM1183)孤儿药称号，用于治疗小细胞肺癌（SCLC）患者，数据显示该药治疗化疗后进展小细胞肺癌患者，疾病整体缓解率（ORR）可达39.3%，中位总生存期（OS）11.8个月。
Lurbinectedin是PharmaMar自主研发的海鞘素衍生物，它是RNA聚合酶II的抑制剂，能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合。RNA聚合酶II在肿瘤细胞转录过程中往往过度活化， lubrinectedin 可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。这个药物已经在多种实体肿瘤临床中表现出了活性，包括含铂类耐药的卵巢癌3期研究，针对BRCA1和BRCA2基因的转移性乳腺癌 2期研究，以及软组织肉瘤（尤文氏肉瘤）研究。
2、Rova-T是一种针对蛋白DLL3的抗体偶联药物。DLL3在包括小细胞肺癌的多种肿瘤中都有表达。2016年6月公布的临床数据对小细胞肺癌的临床有效率高达38%，临床获益率高达89%；然而2018年3月份公布的三线小细胞肺癌研究的中期结果却遭遇了滑铁卢，有效率仅为16%，远低于40%的预期。
但是Rova-T的研发公司副总裁Mike Severino表示，Rova-T对于患有小细胞肺癌和其他表达DLL3的癌症患者具有潜力，虽然研究结果并不符合我们的期望，但我们期待从正在进行一线和二线治疗的III期研究中获得数据，并继续致力于开发Rova-T治疗小细胞细胞肺癌。
免疫治疗
1.在正在进行的III期KEYNOTE-604研究（NCT03066778）中，在新诊断的广泛期SCLC患者中，Pembrolizumab还与依托泊苷和铂类化疗联合进行了探索。目前该实验已停止招募，正在进行中，暂时没有相关数据公布。
2.FDA已批准对atezolizumab（Tecentriq）的补充生物制剂许可申请（sBLA）进行优先审查，用于与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。FDA同时授予该申请优先审评资格，预计将在2019年3月18日之前做出关于批准的决定。
优先审批基于全球，双盲，随机，安慰剂对照的I / III期I / III期IMpower133试验结果，评估了atezolizumab与卡铂和依托泊苷联合治疗作为一线治疗护理标准有效性和安全性，结果显示，实验组患者的总体寿命较长，中位数为12.3个月，而对照组为10.3个月。同时，实验组患者的无进展生存期也比较长，中位数为5.2个月，而对照组为4.3个月。
虽然生存率提高幅度不大，但是研究人员认为是这种难治性癌症治疗的一大进步，因为在此之前已经有60多种不同的药物进行了40多项3期临床实验，结果都不太理想。
细胞免疫治疗
肿瘤的免疫逃逸在肿瘤复发和转移中扮演重要角色，SCLC患者体内存在功能缺陷的多种免疫细胞，而肿瘤的细胞免疫治疗包括树突状细胞（DC），自然杀伤细胞（NK）疗法等。采用过继性细胞免疫疗法，向肿瘤患者体内回输带有特定抗原的免疫细胞，从而激发人体的免疫系统。细胞免疫治疗是一种安全性较高的治疗方法，可联合放化疗，不仅减少放化疗引起的副作用，且可减轻化疗药物的耐药性，能在一定程度上延长患者的生存期，提高患者的生活质量。
派姆单抗Keytruda(pembrolizumab)使用说明书
批准日期：2014年9月4日；公司：Merck & Co.，Inc.
适应证和用途
FDA认证可治疗不可切除的或转移黑色素瘤，同时在肺癌、脑癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、胆管癌、肠癌等临床治疗均有积极效果!
KEYTRUDA是一个人程序性死亡受体-1(PD-1)-阻断抗体适用为不可切除的或转移黑色素瘤和伊匹单抗后疾病进展和，如BRAF V600突变阳性，一个BRAF抑制剂患者的治疗。
根据肿瘤反应率和反应的持久性在加速批准下批准这个适应证。尚未确定在生存或疾病相关症状中改善。对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的验证和描述。(1)
剂量和给药方法
⑴ 每3周给予2 mg/kg作为历时30分钟静脉输注。(2.1)
⑵ 静脉输注前重建和稀释。 (2.3)
剂型和规格
为注射：50 mg，为重建在一次性使用小瓶中冰冻干燥粉。 (3)
禁忌证
无。 (4)
警告和注意事项
● 免疫介导的不良反应：根据反应的严重程度给予皮质激素。 (5.1，5.2，5.3，5.4，5.5，5.6)
o 免疫介导的肺炎：对中度不给，和对严重或危及生命肺炎永远终止。 (5.1)
o 免疫介导的结肠炎：对中度不给或严重, 和对严重或危及生命结肠炎永远终止。(5.2)
o 免疫介导的肝炎：监视肝功能中变化。根据肝酶升高严重程度，不给或终止。 (5.3)
o 免疫介导的垂体炎：对中度不给, 对严重不给或终止，和对危及生命垂体炎永远终止。(5.4)
o 免疫介导的肾炎：监视肾功能变化。 对中度不给，和对严重或危及生命肾炎永远终止。(5.5)
o 免疫介导的甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症: 监视甲状腺功能变化。对严重不给和对危及生命甲状腺功能亢进永远终止。(5.6)
● 胚胎胎儿毒性：KEYTRUDA可能致胎儿危害。劝告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险。(5.8)
不良反应
最常见不良反应(报告在≥20%患者)包括疲劳，咳嗽，恶心，瘙痒，皮疹，食欲减低, 便秘，关节痛，和腹泻。 (6.1)
报告怀疑不良反应，联系Merck Sharp & Dohme Corp.， Merck & Co.，公司子公司电话1-877-888-4231或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
特殊人群中使用
哺乳母亲：终止哺乳或终止KEYTRUDA。(8.3)
不良反应
最常见不良反应(报告在≥20%患者)为疲乏，瘙痒，腹泻，食欲减退，皮疹，发热，咳嗽，呼吸困难，肌肉骨骼痛，便秘，和恶心。
特殊人群
妊娠
风险总结
根据其作用机制，当给予至一位 妊娠妇女KEYTRUDA可能致胎儿危害。在动物模型中，PD-1/PD-L1信号通路通过对胎儿组织母体免疫耐受性的诱导作用妊娠维持重要性中[见数据]。人IgG4(免疫球蛋白)已知跨越胎盘；所以，pembrolizumab有潜能从母体传送至发育中胚胎。 没有胚胎-胎儿毒性风险可供利用的人数据。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
在美国一般人群，重大出生缺陷和临床上认可妊娠估算的背景风险分别是2-4%和15-20%。
数据
动物数据
未曽用KEYTRUDA 进行动物生殖研究评价它对生殖和胎儿发育影响，但对生殖影响一个评估。PD-1/PD-L1通路的一个中枢功能是通过维持母体对胎儿免疫耐受性保留妊娠。在鼠类模型妊娠曽显示PD-L1信号的阻断破坏对胚胎耐受性和导致胎儿丢失增加；所以，妊娠期间给予KEYTRUDA潜在风险包括增加吸收或死胎率。如在文献中报道，这些动物的子代中与PD-1信号的阻断没有相关的畸形；但是，在PD-1敲除小鼠发生免疫-介导的疾患。根据它的作用机制，胎儿暴露至pembrolizumab可能增加发展或改变正常免疫反应的免疫介导的疾患发展的风险。.
哺乳
风险总结
不知道KEYTRUDA是否被排泄在人乳汁中。未曽进行研究评估KEYTRUDA对乳汁产生的影响或它的存在乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁，指导妇女用KEYTRUDA治疗期间和末次剂量后共4个月终止哺乳。
生殖潜能女性和男性
避孕
根据它的作用机制，当给予至一位妊娠妇女KEYTRUDA可能致胎儿危害。建议生殖潜能女性用KEYTRUDA治疗期间和最末剂量后共至少4个月使用有效避孕。
儿童使用
在儿童患者用KEYTRUDA经验有限。在一项研究，40例儿童患者(16例年龄2 岁至低于12 岁和24例青少年年龄12岁至18岁)有晚期黑色素瘤，淋巴瘤，或PD-L1阳性晚期，复发的，或难治性实体肿瘤被给予KEYTRUDA 2 mg/kg每3周。患者接受KEYTRUDA共中位3个剂量(范围 1-17剂量)，有34例患者(85%)接受KEYTRUDA共2剂或更多。在儿童患者中pembrolizumab的浓度是与在成年患者在2 mg/kg每3周的相同给药方案观察到有可比性。
在这些儿童患者安全性图形是相似于在用pembrolizumab治疗成年所见；在儿童患者当与年龄65岁以下成年比较毒性发生在一个较高率(≥15%差别)是疲乏(45%)，呕吐(38%)，腹痛(28%), 高转氨酶血症(28%)和低钠血症(18%)。
对有cHL或MSI-H癌儿童患者疗效是从相应成年人群外推[见临床研究。
老年人使用
在临床研究在用KEYTRUDA治疗3991有黑色素瘤，NSCLC，HNSCC，cHL或尿路上皮癌患者，46%为65岁和以上和16%为75岁和以上。老年患者和较年轻间未观察到在安全性和有效性中总体差别。
注意事项
● 免疫-介导的肺炎；对中度不给，和对严重，危及生命或复发中度肺炎永久地终止。
● 免疫-介导的结肠炎；对中度或严重不给，和对危及生命结肠炎永久地终止。
● 免疫-介导的肝炎；监视在肝功能中变化。根据肝酶升高的严重程度，不给或终止。
● 免疫-介导的内分泌病变：
o 垂体炎；对中度不给和不对严重或危及生命垂体炎给或永久地终止。
o 甲状腺疾患；监视甲状腺功能中变化。 不给或永久地终止对严重或危及生命甲状腺机能亢进。
o 1型糖尿病；监视对高血糖。在严重高血糖的病例中不给KEYTRUDA。
● 免疫-介导的肾炎；监视对肾功能变化。对中度不给，和对严重或危及生命肾炎永久地终止。
● 输注-相关反应；停止输注和对严重或危及生命输注反应永久地终止KEYTRUDA。
●KEYTRUDA后同种异体的HSCT的并发症；监视对肝静脉阻塞疾病，级别3-4急性GVHD包括超急性GVHD，要求类固醇高热综合证，和其他免疫-介导的不良反应。曽发生移植-相关死亡率。
● 胚胎胎儿毒性；KEYTRUDA可能致胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险。
