综述：脂代谢紊乱在非酒精性脂肪肝发病中的作用
随着肥胖、 2型糖尿病、代谢综合征等疾病发病率的增加, 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)全球患病率也逐年递增. 其发病机制较为复杂, 通常伴随着胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、脂毒性凋亡、炎症反应失调等现象. 来自上海交通大学的研究人员在最新综述中着重对脂代谢紊乱在 NAFLD 中的作用及其机制进行了介绍, 同时对细胞脂毒性、胰岛素抵抗及肠道菌群紊乱在其中的作用也进行简要描述, 旨在为 NAFLD 的预防和治疗提供新思路。
非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)以肝细胞的脂肪变性和脂肪贮积为病理特征，并排除饮酒、药物、遗传疾病等因素。目前认为，NAFLD 主要有三个阶段，即单纯性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)和肝纤维化阶段.有些患者还会进展为肝硬化甚至肝细胞癌。临床上，NAFLD 患者经常伴有肥胖、糖尿病或代谢综合症。
以往，Day 等曾提出“二次打击学说”，认为代谢紊乱导致的肝细胞内 TG 沉积是 NAFLD 发展的第一重打击，随后毒性脂代谢产物累积和活性氧化物质(reactive oxygen species，ROS)产生过度，引起细胞凋亡及炎症反应异常活化，成为第二重打击，最终进展为 NASH。近年，随着“多次打击学说”被提出，开始强调内质网应激、肠源性内毒素、脂肪因子失衡、肝星形细胞激活等在 NAFLD 发生发展中的重要作用。
在这篇文章中，研究人员从多个方面介绍了脂代谢紊乱在 NAFLD 中的作用及其机制，以及细胞脂毒性、胰岛素抵抗及肠道菌群紊乱在其中的作用。
比如肠道菌群紊乱在 NAFLD 的发生发展及其脂代谢紊乱过程中的作用越来越受到重视。肝脏中 70%的血供是经门静脉从小肠获得的，肝脏中的肝细胞，胆管上皮细胞和 Kupffer 细胞都表达天然免疫受体，会对肠道菌群来源的产物，如肽聚糖，内毒素等做出反应。了解肠道菌群紊乱，肠道屏障完整性和肝脏对肠道来源的因子的反应性对于提出新的肝脏疾病治疗方法具有重要意义。
目前认为微生物菌群在 NAFLD 的发生发展上发挥着多重作用，包括改变微生物菌群结构，提高内毒素水平，增加肠道屏障通透性，改变胆碱代谢方式等。肠道菌群基因组测序结果提示 NAFLD 病人体内肠道菌群数量与种类与正常个体存在差异，其中菌种 Bacteroidetes 和 Ruminococcaceae 的菌群数量明显低于健康个体，而另一菌种 Proteobacteria 在NASH 病人中菌群数量明显增加。
最新的研究表明，如果在无菌小鼠体内移植高脂饲料喂养后罹患高血糖小鼠的肠道菌群，移植小鼠肝脏会呈现脂肪变，胰岛素抵抗等现象，这一研究结果直接表明了肠道菌群特征是可以传送的，会直接影响 NAFLD 的发生发展过程。不仅如此，多个小鼠模型证明菌群还会影响血清中内毒素的水平，内毒素是革兰氏阴性菌的主要成分之一，会通过活化肝脏 Kupffer 细胞来促进炎症，进一步影响 NAFLD 的发病过程。
作者认为NAFLD 发生发展是多种因素共同作用的结果，肝脏脂肪堆积是其核心表型，该病常伴随胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、细胞脂毒性损伤、炎症反应异常等现象，此外，肠道菌群紊乱，内毒素水平升高，肠道屏障通透性改变等可以调控这一疾病的发生发展。
这些表型往往相互联系、相互影响，深入了解各个环节的分子基础对于发展新型 NAFLD 诊断、分型、预防以及靶向治疗策略和方法有重要意义。
