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Science医学：亨廷顿氏舞蹈病研究新突破
来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了两个关键性的调控蛋白对清除错误折叠蛋白起至关重要的作用，这些错误折叠的蛋白可引起亨廷顿氏舞蹈病(Huntington's disease ，HD)进行性、致死性神经退行性变。相关论文发表在7月11日《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上。
“研究结果解释了亨廷顿氏舞蹈病破坏细胞的基本情况，并提供了明确的治疗机会，”加州大学圣地亚哥分校基因组医学研究所副主任、儿科学系遗传学部主任、细胞及分子医学教授、首席研究员Albert R. La Spada,博士说。
La Spada说：“我们认为其意义重大。它是一个我们可以积极追求的导引，不只是对亨廷顿氏舞蹈病，也是针对诸如帕金森氏病以及甚至有可能是阿尔茨海默氏症等类似的神经退行性疾病。”
在亨廷顿氏舞蹈病中，huntingtin (htt)基因的一种遗传突变造成错误折叠的htt蛋白在某些中枢神经系统细胞中累积，导致了不自主运动控制进行性退化、认知能力下降和心理问题。在美国有超过3万人罹患亨廷顿氏舞蹈病。当前没有有效的治疗治愈疾病或是延缓其进程。
La Spada和同事们将焦点放在了一个称为PGC-1alpha的蛋白质上，它可以帮助调控线粒体生成和运作。线粒体是生成每个细胞发挥功能所需燃料的微小细胞器。
La Spada 说：“神经元对于能量有持久的高需求。它们总是处于维持适当水平能量生成的边缘。PGC-1alpha调控了促进线粒体生成的转录因子的功能，使它们开足马力运行。”
La Spada和其他研究人员在以往的研究中发现htt基因突变形式干扰了PGC-1alpha的正常水平和功能。La Spada说：“这项研究证实了它。更令人惊讶地是研究人员发现增高亨廷顿氏舞蹈病小鼠模型中PGC-1alpha水平差不多完全消除了有问题的错误折叠的蛋白。”
具体来说，PGC-1alpha影响了另一个对自噬至关重要的蛋白质的表达。自噬是健康细胞用以降解和再利用旧的、不需要的或危险的成分及产物，包括代谢生成的氧化破坏性分子的过程。对于神经元，自我更新是生存的必要条件，必须维持终生。
La Spada 说：“线粒体遭受损害，需要被再利用。PGC-1alpha通过另一种称为TFEB的蛋白质驱动了这一信号。我们此前并不知道这种联系，因为TFEB是一个相对新的参与者，但是显然它一出现即作为了主角。我们发现甚至在没有PGC-1alpha诱导的情况下，TFEB也可以防止htt聚集和毒性作用。”
在他们的实验中，亨廷顿氏舞蹈病小鼠与能生成较高水平PGC-1alpha的小鼠杂交显示了显著的改善，基本消除了错误折叠蛋白的生成，小鼠行为正常。“脑细胞退化被阻止，神经炎不会死亡，”La Spada说。
PGC-1alpha 和 TFEB为亨廷顿氏舞蹈病提供了两种新治疗靶点。La Spada说：“如果你通过激活PGC-1alpha信号及促进更多的TFEB功能，能诱导神经系统细胞的生物能学和蛋白质质量控制信号正常发挥功能，你就大有希望在一段很长的时间内维持神经元的功能。如果我们能够达到消除错误折叠蛋白所必需的提高的功能水平，我们就有可能将疾病进程扼杀在萌芽状态。治疗这种破坏性的疾病还有相当长的路要走。”
