用药说明书，你看懂了几成？--浅谈药代动力学PK

2020.8.24

　　谈及用药说明书，像小编这种外行人都看得出来，其中涉及的学问深不可测。想想一种新药，从前期的非临床摸索实验，最终得到临床验证推向市场，其间经历绝非一日之寒。

　　那么，如此任重道远的研究，主要都在琢磨啥呢咳咳...这就不是一两句话可以说得清道得明的事儿了.....

　　但是！对于药代动力学（pharmacokinetics，PK）和药效学（pharmacodynamics，PD），实可谓重点研究内容，两者相辅相成，缺一不可。

　　图片来源于网络[1]

　　那今天，小编就先和大家从非临床PK简单说起吧~

　　 PK，即定量研究药物在生物体内吸收(Absorption，A)、分布(Distribution，D)、代谢（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）等体内过程的变化规律。

　　吸收

　　定义：药物从给药部位转运入血的过程

　　给药部位通常分为血管内和血管外给药，血管内给药一般指直接通过静脉或动脉进入血液（无需吸收过程）；血管外给药包括口服、肌肉、皮肤等（进入血液必须经过吸收过程），吸收时药物第一次通过代谢器官（如胃肠道壁及肝脏）所造成的药物丢失称为首过效应（first-past effect）。

　　首过效应[2]

　　药物吸收好坏的评价指标是生物利用度（bioavailability，BA），即由给药部位到达血液循环中的相对量

　　图片来源于网络[3]

　　例如，给药1g，有0.5g药物进入血液循环，那咱们就说这种药物的BA为50%.（此概念很重要，请牢记，牢记，牢记！）

　　影响药物吸收的因素很多，如：给药途径与部位（如静脉注射，肌肉注射-还记得小时候的屁股针么？口服-最受欢迎，最安全，方便，经济，优点多多）；药物理化性质（如酸碱性、溶解性等）及剂型因素，生理因素与病理因素等。

　　图片来源于网络[4]

　　而对于抗体等蛋白质大分子类药物，口服后的BA值极低，主要在于①蛋白质在酸性的胃液中容易变性；②蛋白质在胃肠道中易被大量的水解酶所降解；③蛋白质的体积大且极性高，不易通过扩散的方式被胃肠道上皮细胞所吸收[5]。

　　因此，大部分单抗药物经静脉注射（IV）给药，少部分经皮下（SC）或肌肉注射（IM）给药，皮下或肌肉注射的抗体主要通过淋巴循环而不是毛细血管进入到体内循环系统，吸收缓慢，达峰时间延迟[6]。

　　分布

　　定义：即药物随血液分布到机体各组织中的过程。

　　药物通过细胞膜的方式[7]

　　其分布的速率及程度主要与组织血流速率，生理性屏障（血脑屏障，胎盘屏障等），药物与组织亲和力，药物血浆蛋白结合率，药物脂溶性等因素相关。

　　衡量药物分布广泛与否的指标是表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，Vd），即药物吸收达到平衡或稳态时，按照血药浓度（C）推算体内药物总量（A）在理论上应占有的体积容积，即：Vd（L）＝A（mg）/C（mg/L），Vd值越大，说明药物在体内分布广泛，反之说明药物分布局限，组织摄取率低[8]。

　　对于药物来说，通常认为药物在体内的游离型对发挥疗效很重要。但是游离的大分子药物可能是免疫原性的主要来源，尤其是大分子药物往往不与血浆蛋白结合。分子量的大小把生物制品限制在血浆(淋巴)和组织间隙中，但能够高度亲和地结合到靶标，这导致其分布容积增大，而且生物制品和它们的靶标之间的相互作用可能会影响Vd值。

　　代谢

　　药物在排泄前常转化为易于排泄的形式，如脂溶性降低、极性增大等，称为药物的代谢。药物代谢本质上是一种酶反应，如肝脏中的药物代谢酶中，细胞色素P450氧化酶（CYP酶）发挥了重要作用，药酶活性大小直接决定了药物作用的时间的强度。

　　图片来源于网络[9]

　　大分子药物通常不经过CYP酶代谢，主要是在肾脏(分子量较小的生物制品)和肝脏由蛋白水解酶分解代谢。其药物代谢消除途径主要有肾小球滤过、酶水解、受体介导的胞吞消除和抗药物抗体（AntiDrugAntibody,ADA）介导的消除。

　　排泄

　　吸收进入体内的药物或经代谢后的产物排出到体外的过程。主要排泄途径为肾脏经尿排泄，胆汁排泄，另有粪（肠）排泄等。

　　大分子药物主要通过肾脏排泄。由于大分子药物本身具有生物活性，其毒性作用往往与药效相关，主要毒性作用为肾脏毒性及肝毒性。目前认为大分子药物的肾脏毒性主要是由于大分子量造成的肾脏排泄困难，容易引起炎症反应[6]，另一方面，某些抗体类药物还可能引发细胞因子风暴，对机体造成严重损伤。

　　Table 1 Comparison of ADMET(absorption,distribution,metabolism excretion and toxicity)characteristics between macromolecules and small molecules[6]

　　非临床药动学研究意义

　　对于非临床pk的研究意义，相信不必小编多言大家心里都门儿清了吧~

　　最最重要的，当然是是为设计和优化临床研究给药方案提供重要依据，确保临床研究用药的安全性和合理性啦，同时，有助于了解药效或毒性的靶器官，阐明药效或毒性产生的物质基础，也为药效学和毒理学评价提供重要线索，对发展更为安全有效的新药及拟定中毒解救措施具有指导意义[10]。

　　参考资料