从1对脊髓性肌萎缩症夫妇助孕过程谈如何优化供精管理
供精辅助生育是针对无精子症､极重度少弱精 子症及严重遗传性疾病患者的一项重要助孕措施, 对家庭和社会的稳定做出了巨大的贡献｡但供精辅 助生育过程中也存在一些问题｡如何进一步优化供 精管理,我们从1对脊髓性肌萎缩症( Spinal muscular atrophy,SMA)夫妇供精助孕病例中吸取了如何优 化供精管理的教训,现分享如下,供生殖中心参考｡
一､病例基本情况及相关分析
1对SMA携带者夫妇于2013年足月顺产一女 婴,出生时未见异常,出生后10月余发现患儿无法 站立,头无法抬起,双手可握物,诊断为SMA｡1岁 时行基因诊断发现运动神经元存活1(Survival motor neuron1,SMN1)基因第7､ 8号外显子纯合缺 失,家系验证提示男方 SMN 1基因第7､ 8号外显子 杂合缺失及 SMN 2基因第7､ 8号外显子重复,女方 SMN 1基因第7､ 8号外显子杂合缺失｡男女双方染色 体核型正常｡患者夫妇有再生育意愿,至我院门诊就 诊,告知可行胚胎植入前遗传学检测(Preimplantation genetic testing,PGT)｡夫妻双方经慎重思考,放弃 PGT,要求直接行供精辅助生育助孕｡遂以“男方和/ 或家族有严重遗传性疾病”为指征予行供精辅助生育 助孕｡女方输卵管通畅,行供精人工授精(Artificial insemination by donor,AID),妊娠后行产前诊断, 结果提示胎儿 SMN 1基因第7和第8外显子纯合 缺失,遂行引产｡ SMA是最常见的常染色体隐性遗传疾病之一, 携带频率为1/40~1/60｡根据临床严重程度和发 病年龄分为3类: I型､Ⅱ型､Ⅲ型｡所有3种SMA 类型都与位于5q13区域的 SMN 1基因突变相关｡ PGT是一种非常有效的遗传性疾病阻断技术,特别是对于之前的儿童是遗传性疾病纯合子的患 者｡它为遗传病携带者的生育治疗提供了新的可能 性｡采用PGT结合辅助生殖技术使SMA 携带者 生育健康子代已是常规治疗手段[ 1]｡ 临床中,患者出于对生育迫切期望,同时受经济 条件､辅助生育成功率､子代疾病发生风险等多方面 的考虑,主观意愿会强烈倾向于选择供精,临床医生 的相关解释往往难以撼动其已经固化的思维｡ 现有的供精指征包括“男方和/或家族有严重遗 传性疾病”,但其对于严重的遗传性疾病没有明确的 界定,因此在决定是否选择供精时需要十分慎重,需 要男科门诊､遗传咨询门诊以及伦理委员会的讨论｡ 该例夫妇是否可行供精辅助生育助孕,存在一些争 议｡朱蕾等[ 2]报道了1例相似病例,伦理讨论后可 行供精助孕｡因SMA 隐性携带率较高,临床中各 生殖中心可能会遇到相似病例,建议可再行伦理讨 论,以决定是否可供精｡
二､该病例引发的相关思考
1.重视供精助孕女方的禁忌证:相关文件规定 的供精禁忌证[ 3]有:( 1)女方患有生殖泌尿系统急性 感染或性传播疾病;( 2)女方患有严重的遗传､躯体 疾病或精神疾病;( 3)女方接触致畸量的射线､毒物､ 药品并处于作用期;( 4)女方有吸毒等不良嗜好｡ 该病例中,女方为携带者,使用供精助孕有可能 供精者也为携带者,子代仍存在患病风险,且SMA 携带的概率较高,子代有较高的致病风险｡因此,在门诊诊治过程中,建议医生务必询问女方情况,以排 除相关禁忌证｡尤其是隐性疾病,无论概率多小,都 不要心存侥幸,应高度重视女方隐性疾病的告知或 筛查｡
2.充分的宣教知情同意:患者门诊就诊时,门 诊医生应明确告知,供精者在精子库捐精前仅行常 规传染病､染色体等相关检查,未行各种隐性疾病筛 查,无法避免其他潜在的隐性疾病｡而且供精者多 数年纪较轻,如有相关疾病,多数尚未发病｡告知正 常夫妇妊娠也存在一定概率的出生缺陷,我国出生 缺陷发生率约为5.6%[ 4],供精无法完全避免出生 缺陷｡在门诊就诊过程中,充分告知女方在妊娠后 需加强产检,必要时行产前诊断,如有异常及时处 理,以避免缺陷胎儿的出生｡充分的宣教告知是做 到随访率100%的有力保障[ 5]｡
3.按时做好随访反馈工作:生殖中心应高度重 视供精出生子代的随访｡如随访过程中,受者反馈 子代存在出生缺陷,生殖中心工作人员应尽快向精 子库反馈,精子库会暂停使用该供精者所有冷冻精 液样本,尤其是考虑由精子引起的遗传性疾病,待查 明原因,再启用该精液｡供精有其他受者妊娠者,建 议产前诊断｡如其他受者无异常,考虑女方来源时, 则建议进一步查明确实由女方因素引起,方可启用 该精液｡ 如子代出生缺陷考虑由供者精液引起,精子库 应及时销毁该供精者剩余精液样本｡同时精子库将 疾病情况告知供精者,建议供精者行遗传咨询或相 关疾病诊断与治疗,避免供精者自身出生缺陷子代｡
4.完善对供精者子代健康状况的登记:精子库 在随访供精出生子代的同时,建议同时建立供精者 子代随访信息库｡供精者在供精时,如已生育子代, 建议记录子代健康状态｡如未生育子代,建议对其 宣教知情:今后婚育后,如出生异常子代,需及时向 精子库反馈｡
5.外供精液发送数量优化:供精辅助生育文 件[ 3]规定,每个供精者精液最多使5位妇女怀孕,因 此精子库外供精液时可能一次性发送最大量5人份 的冷冻精液样本｡鉴于该病例,建议精子库外供精 液时,采用少量多次外供的方式｡如每次发送1~2 人份,待返回未受孕或者子代随访无异常时,再发送 剩余部分,这样有利于降低异常妊娠结局的发生风 险,减少出生缺陷｡
6.协助匹配无相关疾病携带精源:为解决供精助孕时女性隐性疾病携带者的生育问题,建议生殖 中心与精子库联系,协助受者匹配无相关疾病携带 精源｡但需要论证是否可以对供精者进行相应疾病 基因的筛查｡Tizzano等[ 6]曾报道1位32岁的女性 接受2次 AID,其胎儿均为SMA 患儿｡作者认为 当接受者是已知的SMA 携带者时,对精子和卵子 捐献者的筛查都是合理的｡Landaburu等[ 7]对372 位供精者进行了SMA 基因检测,有8位供者存在SMN 1基因第7外显子和/或第8外显子缺失,携带 率为1/46｡Callum 等[ 8]对277位供精者进行了 SMA基因检测,有5位供精者为携带者｡因此,对 供者的筛查应当是不违背伦理的｡ 但匹配无相关疾病携带精源,会面临一系列的 实际问题,如朱蕾等[ 2]提出的相关伦理及具体操作 问题:
◆检测样本采用供精者血液标本还是精液 样本?
◆检测费用由谁来承担?
◆检测结果引发的相关问题:检测后的供精标
本如存在 SMN 基因的异常,为避免受者生育SMA 患儿,是否将该精液标本销毁?而对于已经使用该 标本妊娠的患者是否告知检测结果及子代存在的风
险?如果不告知,是否侵犯了受者的知情权?如选 择告知,目前此疾病尚无有效治疗方案,是否给此家 庭又带来了精神方面的压力?
◆是否需要告知供精者检测结果?如存在异 常,是否建议供精者婚育时行遗传咨询或产前诊断? 我们的建议是:
◆与受者夫妇充分沟通,在其经济条件允许的 前提下,为待用精液捐精者进行相关基因检测(相关 费用由受者夫妇负担);
◆建议对体检初筛合格尚未捐精的供精志愿者
进行检测,在征得供精者同意的情况下,行相应基因 检测,此时能够采集供者血液样本进行检测｡在检 测前询问供精者是否需要告知基因检测结果,由供
精者自行选择｡检测后如存在 SMN 基因的异常, 此时尚未采集供精精液样本,不存在后续供精精液 标本销毁的问题,也不存在已经使用该标本妊娠的
患者是否需要告知检测结果及子代存在的风险,由 此避免了很多的伦理问题｡
三､总结
子代出生缺陷对于患者家庭无疑是严重的打 击,由此产生的患者对生殖中心及精子库工作人员的质疑､投诉等行为,也将严重影响工作人员的身心 健康和正常的工作状态｡因此,在供精实施过程中, 对患者的宣教知情尤为重要,能够减少出生缺陷,减 少诸多不必要的隐患｡生殖中心与精子库协作,优 化供精管理能够让更多的受者获益｡
参 考 文 献。
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