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一例脊髓性肌萎缩症患者助孕引发的生殖、伦理等思考

2022.2.10

脊髓性肌萎缩症（ＳＭＡ）是由运动神经元ＳＭＮ１基因的缺失或突变引起的一种常染色体隐性疾病，主要表现为躯干或四肢的肌肉无力和萎缩［１］。ＳＭＮ２基因为ＳＭＮ１的高同源性拷贝基因，决定疾病的严重程度，主要的２个差异碱基（共５个碱基差异）位于第７和第８号外显子［２］。ＳＭＡ在婴幼儿致死性遗传病中排名首位，目前无有效治疗方式。

一、病例特点及分析

患者夫妇（未发ＳＭＡ）于２００５年１２月足月妊娠顺产１女，诊为ＳＭＡ，查ＳＭＮ１基因为第７、８外显子大片段纯合缺失突变。女方ＳＭＮ１基因第７、８外显子大片段纯合缺失突变，男方ＳＭＮ１基因第７、８外显子大片段杂合缺失突变。２０１３年７月孕２０周行羊水穿刺基因检测提示：胎儿ＳＭＮ１基因外显子７纯合性缺失，行引产术。２０１４年３月孕５０ｄ因胚胎停育行清宫术。２０１４年１０月妊娠１０周时行绒毛穿刺，基因检测结果胎儿ＳＭＮ１基因外显子７纯合性缺失，行引产术。２０１５年来我院咨询是否可通过辅助生殖技术生育健康子代。

二、是否可行植入前基因检测（ＰＧＴ）？

检测在染色体特定位置上引发疾病的基因，即单基因疾病的检测，是ＰＧＴ技术的适应证之一，适用人群为单基因病患者或者携带者。此种目的ＰＧＴ通常用于一些早发、严重疾病（致残或者致死）的检测，这些疾病多在孩子出生后很快就发病。但相同的疾病在不同个体中的体现有所不同，医生并不总能准确地预测子代是否患病及所患疾病的分型。另ＰＧＴ受精方式为卵胞浆内单精子注射（ＩＣＳＩ），而ＩＣＳＩ及早期胚胎的活检技术的安全性、是否影响胚胎的后续分裂发育、囊胚形成率都备受关注。一项随机对照实验研究显示ＰＧＴ出生子代（随访至２岁）与常规助孕出生的孩子相比神经学最佳评分略低，其它主要形态学指标无异常［３］。且早期胚胎的生物学定位尚不明确，是人？还是无意识的多细胞个体？取样是否侵犯其人身、生命权？所以单基因病的检测本身也会引起伦理争议。２００８年全美医学遗传学会建议对ＳＭＡ高风险的胎儿实施植入前诊断或产前诊断。邢燕蒙等［４］总结国内外ＳＭＮｌ纯合缺失却无临床症状的个案报道共３５例，发现８０％以上为女性。此病例的先证者ＳＴＲ位点在ＳＭＮ１基因处发生了重组，父亲来源ＳＴＲ位点在ＳＭＮ１基因处发生了单体重组，增加了不确定性，需增加更密集ＳＴＲ位点检测来确定是否可进行ＰＧＴ；另外，母源基因型与表型不符，ＰＧＴ检测风险会提高。因此，通过ＰＧＴ获得不携带致病基因后代的难度大。生殖遗传咨询建议不行ＰＧＴ，是否采取其他方式（如使用供精或者供卵）生育后代存在争议，遂提交伦理委员会审议。

三、助孕引发的伦理讨论

（一）是否供精治疗？对于男性染色体异常通过ＰＧＴ技术尚无法筛选者，考虑子代安全性，可借助于供精者精子实行辅助生殖以获得健康子代（供精指征之一：男方有不宜生育的遗传性疾病）。而供精伴随着婚姻外提供遗传物质的“生物学父亲”的介入，打破了传统家庭的双亲理念，是否告知子代真实的出生情况，各国现行政策不同，全球并无共识。为减少家庭关系的复杂性，我国供受双方采取双盲的原则、医院工作人员秉承保密的原则，但仍无法避免受供双方的隐私权和子代的知情权之间的矛盾。有学者认为，隐瞒生物学出生信息的做法侵犯了子代的知情权与自主权，使其在不知情、无选择的情况下多了生物遗传学父亲；而另有学者认为，隐瞒供精事实可以保护受供双方隐私，在不伤害供者家庭婚姻现状的基础上减少对受者家庭成员的心理损伤，避免社会舆论的压力，有利于子代的成长与发展［５］。抛开供精本身引发的伦理争议，本例患者是否可行供精治疗？普通人群的ＳＭＮ基因缺失的携带率为１／４０～１／５０，且目前人类精子库均未对供精者进行此基因筛查（国家要求仅对染色体核型进行分析），如果采用供精治疗，后代发病的风险仍高。那么，是否因此风险就避免高风险儿的孕育？有专家质疑，随着医学的进步和发展，人们所追求的“优生” 已经人为地剥夺了有缺陷儿童的出生，是否也意味着扼杀了“霍金、梵高”的再现？另外，随着医疗科技的进步，现今的疑难病在未来是有希望治愈的。但结合患者夫妇病史，再孕育１名ＳＭＡ患儿，对于这个家庭无疑是雪上加霜。为降低发病风险，考虑是否可对供精者进行该病致病基因筛查。而基因筛查又面临很多实际问题。首先，选样问题：采用供精者血液标本还是精子进行检查？其次，筛选的费用问题：筛查费用谁来承担？再次，筛选结果引发的后续问题：筛查后的供精标本如存在ＳＭＮ基因的缺失，为避免接受该供精患者后代ＳＭＡ的发生，是否将该精液标本淘汰？而对于已经使用该标本妊娠的患者是否告知检测结果及子代存在的风险？如果不告知，是否侵犯了受者的知情权？如选择告知，目前此疾病尚无有效治疗方案，是否给此家庭又带来了精神方面的压力？另外，对提供精液标本的供精者是否需告知检测结果，建议供精者今后婚育时做遗传咨询或产前诊断？

（二）能否供卵治疗？一方面，供卵本身将第三者的基因引入，本身存在类似供精的伦理争议，供卵的应用仍无法避免是否进行基因筛查所面临的尴尬局面。另一方面，我国法律严禁商业化供卵，对赠卵的人群、捐赠条件也进行了较为严格的限制，目前赠卵只限于人类辅助生殖治疗周期中剩余的卵母细胞，且每周期取成熟卵母细胞数大于２０并保留１５个以上才可进行卵母细胞捐赠［６］。所以供卵治疗面临卵母细胞稀缺的困难，赠卵需要漫长的等待时间。配子捐赠本身已违背了人类进化发展中自然选择的原则，存在激发人为选择后代基因的可能，即 “完美子代”、“定制子代”的产生。

（三）能否供胚治疗？２００９年５月美国佐治亚州通过了《收养选择法案》，首次将不育夫妇收养辅助生殖技术下剩余的胚胎合法化。供胚涉及的伦理问题包括：胚胎的社会生物学地位；子代的抚养问题；子代与其遗传学父母亲、社会学父母亲的关系问题等。目前我国并没有胚胎收养与捐赠的相关法律文件，现行的《人类辅助生殖技术管理办法》是禁止胚胎赠送的。（四）伦理委员会讨论意见及患者选择由于本案例中妻子基因型与表型不相符，丈夫可能存在基因的重组与突变，ＰＧＴ获得正常子代的可能性小，且费用高，生殖遗传专家建议不行ＰＧＴ检测。如果选择供精治疗，对标本进行筛查，面临高额筛查费用、是否满足三方（供精者、已受精者、潜在受精者）知情同意的艰难选择。遵循人类辅助生殖技术和人类精子库七大伦理原则［７］，以有利于患者为基本原则，伦理委员会最终讨论意见：（１）可考虑供精＋供卵（告知卵子来源困难）；（２）可考虑供精（不对供精标本进行检测）治疗，告知后代仍有发病风险，妊娠后建议产前诊断降低患儿出生的风险，但无法避免供精带来的伦理问题；（３）建议最好考虑领养子女。患者夫妇商议后选择放弃助孕治疗。四、结语对因染色体疾病寻求助孕的患者，首先应行生殖遗传咨询，了解导致其生殖障碍的疾病的致病基因、遗传方式，评估其再发风险。助孕前告知植入前遗传学筛查的必要性及可行性，对于有生育严重或者致命缺陷儿的夫妇是很有必要的。对于特殊病例，生殖遗传咨询仍无法给出明确方案，需上报伦理委员会。伦理委员会应及时召开议会，依照相关法律条文并遵循相关伦理原则，分析权衡各种方案的利弊后给予书面的审议报告。为保障患者的合法权益，避免医疗纠纷，可建议患者回诊，由提交伦理申请的医师予详细讲解，让患者对进一步治疗可采用的各种方案的可行性、成功率、费用、子代存在的风险有一个客观、全面及理性的认识，从而做出符合夫妇意愿的合理选择。

参考文献略。

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一例脊髓性肌萎缩症患者助孕引发的生殖、伦理等思考

周锦帆