多肽抗生素研究进展（一）
摘要 多肽抗生素是生物界中广泛存在的一类生物活性小肽，一般具有抗细菌或真菌的作用，有些还具有抗原虫、病毒或癌细胞的功能。按照化学结构的不同，多肽抗生素可分为5类：①具有螺旋结构的线性多肽；②富含某种氨基酸的线性多肽；③含有一个二硫键的多肽；④含有两个或两个以上二硫键的多肽；⑤羊毛硫抗生素。根据作用机理的不同，多肽抗生素又可分为裂解细胞膜的裂解肽和非裂解肽。多肽抗生素已经开始用于医药、食品和植物抗病基因工程等方面，并且有着很大的发展潜力。
多肽抗生素是指相对分子质量通常在1×104以下，具有抗菌活性的多肽类物质。但是由于区分小肽与蛋白质的界限不很严格，不同学者对多肽抗生素的分子量上限有不同的观点。最初，人们把这类具有抗菌活性的多肽称为“antibacterial
peptides”，中文译为“抗菌肽”，其原意应为“抗细菌肽”。后来发现有些“抗细菌肽”还具有抗真菌等其它微生物的功能，便称之为“antimicrobial
peptides”。但是随着研究的深入，人们相继发现这类多肽还具有抗寄生虫、病毒、癌细胞等功能，尤其是随着这类多肽物质在医药学上的应用，许多学者倾向于称之为“peptide
antibiotics”――“多肽抗生素”。也许是由于几乎所有的多肽抗生素都具有抗细菌的功能，“抗菌肽”作为一个约定俗成的名称，在国内依然被广泛采用。如果没有特殊说明，本文中的多肽抗生素特指由基因编码，在核糖体上合成的多肽抗生素。那些在代谢过程中通过酶促反应合成的多肽性质的
多肽抗生素研究的真正兴起是从20世纪80年代初开始的。1980年，Boman等人从美国天蚕蛹中分离得到了具有抗菌活性的多肽――cecropins，并于次年在《Nature》上公布了其氨基酸序列。同是在1980年，Lefur等人从兔的巨噬细胞中分离到了另一种多肽抗生素――defensins，并于3年后公布了其氨基酸序列。此后数年间，人们相继从细菌、真菌，到两栖类、昆虫、高等植物、哺乳动物、直至人类体内，发现了多肽抗生素。目前，仅昆虫来源的多肽抗生素，就已达170余种。为了研究的方便，人们根据多肽抗生素的结构对它们进行了分类。
1 多肽抗生素的分类
1.1 具有螺旋结构的线性多肽 cecropins是第一个被发现的动物多肽抗生素，1980年，由Boman等从美国天蚕蛹中分离得到。该类多肽抗生素一般含有37～39个氨基酸残基，不含半胱氨酸，其N端区域具有强碱性，可形成近乎完美的双亲螺旋结构，而在C端区域可形成疏水螺旋，两者之间有甘氨酸和脯氨酸形成的铰链区，多数多肽的C端被酰胺化，酰胺化对其抗菌活性具有重要作用。此后，人们相继从家蚕、柞蚕、果蝇、麻蝇中分离到了cecropins类多肽抗生素。1989年，Lee等人从猪小肠中分离到了cecropin
P1，说明了cecropins可能在动物中广泛存在。cecropins对革兰阳性菌、阴性菌都具有很强的杀伤力，而对真菌和真核细胞没有毒性。目前cecropins已被人工合成并已商品化。
magainins也是较早发现的一类具有双亲螺旋结构的多肽抗生素。最初是从蟾蜍的皮肤中分离得到的,后来在哺乳动物的神经组织和肠组织中发现了其类似物。magainins对革兰阴性菌、阳性菌、真菌、原生动物都有杀伤作用，但是对革兰阴性菌的活性比cecropins要低10倍左右。
此外，从一些动物的再生性器官和两栖类的多种组织器官中分离得到了一些具有螺旋结构的多肽，如来源于南美蛙的dermaseptin和来源于树蛙的bombininh。
1.2 富含某种氨基酸的线性多肽 apidaecins是从蜜蜂中分离得到的富含脯氨酸的多肽抗生素，一般含有16～18个氨基酸残基，其中脯氨酸含量高达33％，精氨酸含量可达17％。其一级结构中具有PRP和PP的典型motifs。apidaecins对某些革兰阴性菌具有很强的活性，而对革兰阳性菌不起作用。apidaecins对某些革兰阴性的植物病原菌和肠杆菌科的致病菌的高杀伤力，使其在植物抗细菌病基因工程和食品工业中有着很好的应用前景。
drosocin是来源于果蝇的一种富含脯氨酸的多肽抗生素，在结构上与apidaecin具有一定的相似性，但是在其11位的苏氨酸羟基上连接着一个O-二糖链(-N-乙酰半乳糖胺-半乳糖)。
coleoptericin和hemiptericin分别来源于鞘翅目和半翅目昆虫，一级结构中富含甘氨酸，分子量一般较大。Oppenheim等人从人的腮腺和下颌腺分泌物中分离得到了一组富含组氨酸的多肽抗生素，长度在7～38个氨基酸残基不等，被称为histatins。对于引起口腔感染的多种微生物具有活性。indolicidin是来源于牛中性粒细胞的多肽抗生素，因其13个氨基酸中含有5个色氨酸而得名。其C端是酰胺化的。对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌都具有很强的杀菌活性。
1.3 含有一个二硫键的多肽 这是一类数量很少的多肽抗生素，第1个被发现的这类多肽是bactenecin，来源于牛中性粒细胞［5］。其12个氨基酸中含有4个精氨酸，在其第2位和第11位氨基酸残基间形成二硫键。bactenecin对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌都有活性。
这类多肽中还包括一些来源于蛙类皮肤的多肽抗生素，一般在C端有一个由7个氨基酸形成的“loop”和一个长的N端“尾巴”，如brevinin-1，brevinin-2。
1.4 含有两个或两个以上二硫键的多肽 这类多肽的典型代表是defensins，最初发现的α-defensins来源于哺乳动物的组织中，一般含有29～34个氨基酸残基，其中6个保守的半胱氨酸形成3个分子内二硫键，此外，其第6位和第15位的精氨酸，第24位的甘氨酸也是保守的。α-defensins可形成3层的β片层结构，通过3个二硫键和Arg-6与Glu-24之间的盐桥而被稳定。目前，defensins已被合成并已商品化。defensins对多种细菌和某些真菌具有杀伤作用，并且对真核细胞有一定的毒性。defensins对革兰阳性菌的活性比革兰阴性菌强。defensins的活性比cecropins弱，并且通常在低离子强度下起作用。
