多肽抗生素研究进展（二）
β-defensins比α-defensins大一些，一般含有38～42个氨基酸残基。都含有3个二硫键和4～8个精氨酸。
昆虫defensins在C末端与α-defensins相似，但是只有两个β片层结构，中间有一段α螺旋起稳定作用。主要对革兰阳性菌起作用，而对真菌没有作用。
植物defensins一般有45～54个氨基酸残基，可形成4个二硫键，3个β片层结构和一个α螺旋结构。植物defensins一般只对真菌起作用而对细菌没有作用。不同植物defensins对真菌的抗菌谱不同。
thionins也是一类来源于植物的多肽抗生素，含有45～47个氨基酸残基，有6个或8个半胱氨酸形成的3个或4个二硫键。其二级结构可形成2个反平行的α螺旋结构和2个反平行的β片层结构。thionins抑制多种植物致病细菌和真菌，但是对假单孢菌属和欧文氏菌属的细菌不起作用。
1.5 羊毛硫抗生素 羊毛硫抗生素(lantibiotics)是指一些由细菌产生的，由基因编码，在核糖体中合成，经翻译后加工而含有一些特殊有机基团的多肽抗生素。其中研究最广泛的是nisin。它是来源于乳酸菌的一种多肽抗生素，成熟多肽由34个氨基酸组成，含有羊毛硫氨酸、甲基羊毛硫氨酸等特殊基团。主要对革兰阳性菌起作用，而对革兰阴性菌不起作用。已被广泛应用作食品保鲜剂。nisin及其类似物在医药上的应用研究也正在进行。
2 多肽抗生素的生物学活性
2.1 多肽抗生素对细菌的杀伤作用 大多数多肽抗生素都具有抗细菌的作用。目前认为cecropins、magainins、defensins等许多可形成双亲螺旋结构的多肽抗生素是通过作用于细菌的细胞膜，在膜上形成离子通道，引起胞内物质的外漏而杀死细菌的。通过对sarcotoxinIA的研究发现，当在脂质体中存在胆固醇时，sarcotoxinIA对其的裂解作用减弱。这可部分解释这类多肽对真核细胞不起作用的原因。
apidaecins类多肽抗生素对细菌的作用机制是非裂解机制，可能是通过与膜上的手性分子相互作用进而杀死细菌的。
2.2 多肽抗生素对真菌的杀伤作用 许多多肽抗生素除了具有抗细菌的活性外，还具有抗真菌的作用。如来源于蛙类的PGQ，dermaseptin和哺乳动物的defensins对一些人类致病真菌具有杀伤作用，其中兔defensinNP-1对玉米的致病真菌也有作用。一些来源于植物的多肽抗生素，如植物defensins、thionins等对多种植物致病真菌具有杀伤作用。最近，Cavallarin等发现cecropin衍生物N末端α螺旋区域的11个氨基酸顺序与抗真菌活力有关。
2.3 多肽抗生素对原虫的作用 一些多肽抗生素可以有效地杀灭寄生于人类或动物的寄生虫。如Shiva-I(一种cecropin的类似物)可以杀死疟原虫；一种cecropin/melittin的杂合肽可以杀伤莱什曼鞭毛虫。
2.4 多肽抗生素对病毒的作用 目前发现多肽抗生素可以3种不同的机制起到抗病毒的作用。第1种是通过多肽抗生素直接与病毒粒子相结合而发挥作用。如α-defensins，modelin-1等对疱疹病毒的作用，polyphemusins对HIV病毒的作用。第2种是抑制病毒的繁殖，如mellitin和cecropin
A
对HIV病毒的作用。第3种机制是通过模仿病毒的侵染过程而起作用。如melititn及其类似物K7I的结构与烟草花叶病毒核衣壳与mRNA相互作用的区域具有相似性，通过干扰病毒的组装而对病毒产生作用。
2.5 多肽抗生素对癌细胞的作用 许多研究显示与正常细胞相比肿瘤细胞对多肽抗生素更敏感，目前对引起这种差别的原因还不完全清楚，初步认为与以下几个因素有关：①由于肿瘤细胞的高代谢引起细胞膜电位的改变；②肿瘤细胞膜外表面含有更高的酸性磷脂；③肿瘤细胞的细胞骨架或胞外基质的变化。目前已经发现cecropin及其类似物，magainin2及其类似物，cecropinA-magainin2,
cecropinA-melittin杂合肽及其类似物都对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用。
3 多肽抗生素的合成
3.1 化学合成法
为了研究多肽抗生素的作用机制，许多天然多肽抗生素及其类似物已通过固相合成的方法得到。其中研究最多的是具有双亲螺旋结构的带正电荷的多肽。通过改变或增删多肽某些位置的氨基酸，可以研究多肽抗生素一级结构的保守性。在研究该类多肽抗生素与细菌细胞膜的相互作用时，利用D-型氨基酸合成了天然多肽的对映体。天然多肽形成左手螺旋，而其对映体形成右手螺旋，发现D-型氨基酸形成的对映体与天然多肽具有相同的生物活性，从而进一步证明了双亲螺旋结构在该类多肽的生物活性中具有重要作用。为了寻找具有更高抗菌活性或更广抗菌谱的多肽抗生素，一些杂合肽相继被合成。例如，由cecropin和melititn的前13个氨基酸组成的杂合肽CN(1～13)MN(1～13)具有很强的抗菌活性而无溶血活性。为了节约成本，人们也在试图寻找更短的具有抗菌活性的小肽。化学合成法可以方便地在合成过程中改变多肽的一级结构，加入特殊氨基酸，对多肽末端进行修饰，但是昂贵的成本是限制该方法工业化应用的最大障碍。
