白细胞介素家族的命名分类
自白细胞介素-1被发现以来，大约有逾500,000篇发表的文章提到了白细胞介素。今天就来简述一下这个日渐庞大的白细胞介素家族。
家族命名
1976年Morgan等在小鼠脾细胞上清液中首次发现有一种能促进和维持T细胞体外生长的因子，并称其为T细胞生长因子（TCGF）[1]。为了避免命名的混乱，1979年第二届国际淋巴因子专题会将免疫应答过程中白细胞间相互作用的细胞因子统一命名为白细胞介素（interleukin;IL），在名称后加阿拉伯数字编号以示区别，例如IL-1、IL-2...，新确定的因子依次命名。这个按资排辈的命名方式也是相当简单粗暴啦~
现IL指一类分子结构和生物学功能已基本明确，具有重要调节作用而统一命名的细胞因子，它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能[2]。
家族成员
截至目前，发现的IL成员至少达40个，分别命名为IL-1~IL40[3、4]。
最初测定的物质为IL1和IL2。IL1属于巨噬细胞因子（monokine），以前曾以淋巴细胞活化因子（lymphocyte activating factor），细胞促进蛋白质（mitogenic protein）以及B细胞活化因子（B cell－activating factor）等七种名称称之。而IL2属于淋巴细胞活素（lymphokine），以前曾以胸腺细胞刺激因子（thymocyte stimulating factor）、T细胞生长因子（T cell growth factor）等六种名称称之[1] 。
根据细胞因子的结构同源性可将成员分为几个蛋白质家族，如IL-1家族、IL-6家族、IL-10家族、肿瘤坏死因子家族和造血因子家族等。IL穿插归类为其中，如下表[5、6]。
表1：白细胞介素家族分类
IL种类繁多，新的IL仍在不断发现中，未来会有更多的IL家族成员等着我们去探索。现在我们简单了解一下IL家族之首——IL-1家族。
IL-1 家族家谱
IL-1最早被称为诱导发热的蛋白质，被称为白细胞致热原（图1），是一种主要由活化的巨噬细胞产生的细胞因子，由IL
1α和IL-1β两种蛋白组成。IL-1家族(IL-1F)具有古老的进化史。基于氨基酸序列的保守性、基因结构的同源性和三维结构，已鉴定出11个IL-1成员（表2）[7]。包括 7 种促炎激动剂（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36a、IL-36b 和 IL-36g）和 4 种具有抗炎活性的拮抗剂（IL-1Ra、IL-36Ra、IL-37 和 IL-38）。
图 1. IL-1 基本发现的时间线[8]
表2：IL-1 家族成员[7]
IL-1 家族代表成员介绍——IL-1α和IL-1β
1、信号通路
IL-1α和IL-1βb
的生物活性由 IL-1R1（IL-1 type I receptor）介导，结合诱导 IL-1R1 胞外区构象变化，使其与 IL-1RAcP
相互作用，IL-1RAcP 是细胞内信号传导所必需的，包括 MyD88 依赖的 NF-jB、p38、JNK 和 ERK 的激活。IL-1Ra
与IL-1αβ竞争结合 IL-1R1，但不募集 IL-1RAcP，也不激活细胞内信号通路。IL-1R2
作为细胞表面的诱饵受体或细胞外环境中的可溶性形式 (sIL-1R2) 发挥作用。IL-1RAcP 也以可溶形式 (sIL-1RAcP)
存在，可有助于形成无活性的 IL-1/IL-1R2/IL-1RAcP 复合物，从而增加 sIL-1R2 作为 IL-1ab 抑制剂的效力。
图 2. IL-1 系统[9]
2、研究意义
IL-1是重要的炎性介质之一，主要在细胞免疫激活中发挥调节作用。IL-1受各种刺激因子（包括抗原、内毒素、细菌及病毒等）所诱导，在急性和慢性炎症的致病过程发挥重要作用，并与糖尿病、类风湿关节炎和牙周炎的病理过程密切相关。IL-1参与机体造血系统、神经、内分泌系统的反应，以及某些抗肿瘤的病理生理过程。监测IL-1的释放有助于了解机体的免疫调节能力，可为疾病的诊断、疗效观察及预后判断等提供一项可靠依据。
IL-1与神经免疫反应有关，并在大脑中具有多效性作用。有证据表明，IL-1 是脑损伤和脑缺血后炎症和细胞死亡进展的主要介质。在这些病理状态下其表达强烈增加，中枢给予外源性 IL-1 明显加剧缺血性脑损伤。相反，抑制 IL-1 的作用可显著减少缺血性脑损伤[10]。
图3. 肿瘤部位 IL-1α 和 IL-1β 之间的相互作用[11]
IL-1
是肿瘤炎症微环境的重要组成部分，可由恶性肿瘤细胞或肿瘤微环境中的多样化细胞在肿瘤部位产生。由肿瘤细胞产生的 IL-1
可以以自分泌的方式影响恶性肿瘤细胞，使其能够逃避凋亡，改善增殖，并由于其炎症潜能的增加而具有侵袭性。同时，恶性肿瘤细胞分泌的 IL-1
激活驻留的微环境或浸润细胞产生更多的 IL-1，并扩大其诱导的细胞因子网络，从而进一步激活肿瘤侵袭性和免疫抑制。
在肿瘤微环境中，IL-1β
由于其唯一的分泌性质而占主导地位。Pro-IL-1α 和成熟 IL-1α 在肿瘤微环境中含量较少，因为 IL-1α
主要与细胞相关，很少分泌，坏死后从细胞中释放。恶性细胞或微环境细胞上的膜相关 IL-1α 增加了其免疫原性，并通过与表达 IL-1R1
的细胞相互作用导致有效的抗肿瘤反应的诱导。肿瘤细胞核中的Pro-IL-1α
可能诱导内分泌功能，通过控制基因表达、增殖/分化、存活和治疗易感性影响恶性肿瘤细胞的表型。IL-1Rα 与 IL-1R1
结合但不能传递信号，因此可作为IL-1 的诱饵受体。
IL-1虽未广泛用于人体研究，但其对免疫系统的特殊作用使它在临床应用方面具有诱人的前景，未来对IL-1的研究将会获得更多实际意义。
参考文献
[1]Morgan, D.A. et al. (1976) Selective in vitro growth of T lymphocytes from normal human bone marrows. Science 193, 1007– 1008
[2]白细胞介素..食品伙伴网.2014-10-25
[3]Catalan-Dibene, J., McIntyre, L. L., & Zlotnik, A. (2018). Interleukin 30 to Interleukin 40. Journal of Interferon & Cytokine Research, 38(10), 423–439.
[4]Akdis, M., Burgler, S., Crameri, R., Eiwegger, T., Fujita, H., Gomez, E., … Akdis, C. A. (2011). Interleukins, from 1 to 37, and interferon-γ: Receptors, functions, and roles in diseases. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 127(3), 701–721.e70.
[5]安健，王黎霞著,细胞因子与鸡球虫免疫,中国农业出版社,2014.06,第11页
[6]陆永绥，张伟民主编；郦卫星副主编；黄东胜主审,临床检验管理与技术规程 下册 第2版=Management and technique procedures for clinical laboratory,浙江大学出版社,2014.12,第804页
[7]Carta, S., Lavieri, R., & Rubartelli, A. (2013). Different Members of the IL-1 Family Come Out in Different Ways: DAMPs vs. Cytokines? Frontiers in Immunology, 4.
[8]Dinarello, C. A. (2010). IL-1: Discoveries, controversies and future directions. European Journal of Immunology, 40(3), 599–606.
[9]J. Palomo et al., The interleukin (IL)-1 cytokine family – Balance between agonists and antagonists in inflammatory diseases, Cytokine (2015).
[10]Boutin, H., Kimber, I., Rothwell, N. J., & Pinteaux, E. (2003). The Expanding Interleukin-1 Family and Its Receptors: Do Alternative IL-1 Receptor/Signaling Pathways Exist in the Brain? Molecular Neurobiology, 27(3), 239–248.
[11]Ron N. Apte and Elena Voronov, Immunotherapeutic approaches of IL-1 neutralization in the, J Leukoc Biol published online May 18, 2017.
