勃林格-礼来Jardiance(恩格列净)遭美国FDA拒绝批准
勃林格殷格翰-礼来糖尿病联盟近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已针对SGLT2抑制剂类降糖药empagliflozin（恩格列净）2.5mg治疗1型糖尿病（T1D）的补充新药申请（sNDA）发布了一份完整回应函（CRL）。在CRL中，FDA表示无法批准目前形式的申请，这与2019年11月FDA内分泌和代谢药物咨询委员会（EMDAC）的投票结果一致：empagliflozin 2.5mg作为胰岛素的辅助药物治疗T1D成人患者的益处不大于风险，数据不支持其批准。
目前，empagliflozin 10mg和25mg已以品牌名Jardiance（中文商品名：欧唐静®，通用名：empagliflozin，恩格列净）上市，用于2型糖尿病成人患者的治疗。empagliflozin 2.5mg是由勃林格殷格翰和礼来开发的一款SGLT2抑制剂类降糖药，对于该药治疗T1D患者，双方已提出了一个单独的品牌名称。
勃林格殷格翰心脏代谢与呼吸医学临床开发与医疗事务高级副总裁Mohamed Eid表示：“管理1型糖尿病患者血糖水平方面的挑战，以及对新治疗方案的渴望，揭示了糖尿病社区存在着重大的未满足医疗需求。我们仍然致力于继续研究疗法，以改善心肾代谢疾病（包括糖尿病）成人患者的预后。”
empagliflozin 2.5mg治疗1型糖尿病的sNDA，纳入了来自EASE III期项目的数据。该项目包括2项多国、双盲、安慰剂对照III期研究，评估了每日一次empagliflozin作为胰岛素治疗的辅助药物，用于T1D成人患者治疗的疗效、安全性和耐受性，其中：（1）EASE-2（NCT02414958）研究评估了empagliflozin 10mg、25mg剂量、安慰剂作为胰岛素辅助药物治疗52周，主要终点是治疗第26周血糖水平（A1C）相对基线的变化，该研究入组患者720例；（2）EASE-3（NCT02580591）研究评估了empagliflozin 2.5mg、10mg、25mg剂量、安慰剂作为胰岛素辅助药物治疗26周，主要终点是治疗第26周血糖水平（A1C）相对基线的变化，该研究入组患者960例。
来自该项目的结果显示，在T1D成人患者中，与胰岛素+安慰剂治疗组相比，empagliflozin 2.5mg+胰岛素治疗组血糖水平A1C取得统计学上的显著降低（0.28%）。次要终点显示，与胰岛素+安慰剂治疗组相比，empagliflozin 2.5mg+胰岛素治疗组体重（1.8公斤）和收缩压（2.1mmHg）降低。安全性方面，2个组不良事件发生率相似、酮症酸中毒事件的数量在2个组具有可比性。
Jardiance（欧唐静®，恩格列净）属于钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂类药物。新兴的SGLT-2抑制剂类药物，已被证实能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，从而达到降低血糖水平的效果，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。除具有明确的降糖效果外，该药还能带来减轻体重、降低血压、降低尿酸的额外获益。Jardiance安全性良好，可以减少糖尿病患者的心血管事件风险，是全球首个经研究证实能降低心血管病死亡风险的2型糖尿病药物。
Jardiance于2014年8月获批上市，用于2型糖尿病患者的治疗。2016年底，Jardiance再获批准，用于并发心血管疾病的2型糖尿病患者降低心血管死亡风险。此次批准，使Jardiance成为全球获批的首个可降低2型糖尿病患者心血管死亡风险的降糖药。
截至目前，已有多款SGLT2抑制剂上市销售，并在2型糖尿病治疗方面取得了巨大成功。Jardiance是一款重磅SGLT2抑制剂，2018年全球销售额达21.2亿美元，占据SGLT2抑制剂超过50%的市场份额。近年来，礼来-勃林格殷格翰联盟一直致力于扩大Jardiance的适应症，包括治疗1型糖尿病、心力衰竭、慢性肾脏病。
需要指出的是，勃林格殷格翰-礼来联盟并非涉足SGLT抑制剂治疗1型糖尿病领域的唯一玩家。2019年上半年，阿斯利康Farxiga（中文品牌名：安达唐，通用名：dapagliflozin，达格列净，SGLT-2抑制剂）、赛诺菲/Lexicon合作开发的Zynquista（sotagliflozin，索格列净，SGLT-1/2双效抑制剂）均获得欧盟批准治疗1型糖尿病成人患者，2个药物的适应症为：作为胰岛素的口服辅助治疗药物，用于接受胰岛素治疗但血糖水平控制不佳并且身体质量指数（BMI）≥27kg/m2（超重或肥胖）T1D成人患者，改善其血糖控制。此外，Farxiga也已获得日本批准T1D适应症。2018年12月，安斯泰来降糖药Suglat（ipragliflozin L-proline，伊格列净L-脯氨酸，SGLT-2抑制剂）获日本批准，用于T1D成人患者的治疗。此外，强生也正在开发Invokana（canagliflozin，卡格列净，SGLT-2抑制剂）用于治疗T1D。
尽管在欧盟和日本市场已有多款SGLT抑制剂获批治疗1型糖尿病，但在美国方面至今尚无SGLT抑制剂获批T1D适应症。2019年3月和7月，Zynquista和Farxiga分别被FDA拒绝批准治疗T1D，原因均为：与安慰剂组相比，实验组有较高比例的患者发生酮症酸中毒（DKA）事件。DKA是一种常见的糖尿病并发症，在T1D患者中的发生率比T2D患者中高。
