细胞因子监测解决方案（二）
随着人类寿命的延长和老龄化进程的加速，阿尔茨海默症（AD）成为全球最为重要的公共卫生问题之一。预计 2030 年，阿尔茨海默症患者人数将增加至 7,000 多万，全球每三秒钟就有一个新增确认病例。虽然无法阻止疾病的发生，但是早期干预与治疗可以延缓病状的出现和发展，可有效提高老年人生活质量。
近期，科学家研究发现可通过检测 ADAD 家族人群中的的四种「新兴」阿尔兹海默症生物标志物，实现精准预测 AD 可能的患病时期，以期实现早期干预和治疗。
通过多年的随访研究，研究者检测比对基因携带者（n = 235）和非 AD 基因携带者（n = 145）脑脊液样本，发现脑脊液神经颗粒蛋白（CSF neurogranin），突触关联蛋白-25（SNAP-25）, 视椎样蛋白 1（VILIP-1），几丁质酶样蛋白（YKL-40）这四种标志物在迟发性阿尔兹海默症潜在患者中表达水平显著升高，可提前 19 年预测迟发性阿尔兹海默症。
图 4：不同时间点，基因携带者（n = 235）和非 AD 基因携带者（n = 145）脑脊液中不同生物标志物的浓度差[3]。
TNF-α 抑制剂、IL-23 抑制剂以及 IL-17A 抑制剂为银屑病的常用抗体药，其 III 期、IV 期临床药物有效性及安全性评价，往往是通过检测 TH17 通路相关因子 IL-17A，IL-17F，IL-22，IL-23 来进行。
这些细胞因子在血液中浓度极低，常规 Elisa，ECL 根本无法检测到，因此，拥有飞摩尔级检测能力的 SMC™ 单分子免疫检测技术，成为其中的佼佼者，众多银屑病相关药物临床数据报告中均可见 SMC™ 检测数据结果。
图 5：Guselkumab 用药后， PASI 90 缓解患者血清 IL-17A, IL-17F and IL-22 因子浓度受到持续抑制[4]。
几乎所有的生物制药产品都会引起一定的抗药抗体（anti-drug antibody，ADA）反应，即免疫应答。ADA会削弱治疗效果，有时甚至对治疗产生反作用。在药代动力学研究过程中，抗药性抗体（ADA）评价已经成为突出问题，ADA可能会对PK研究结果产生显著性影响。2016版FDA《免疫原性指导原则（试行）》的发布给免疫原性分析指明了方向，对免疫原性的筛选和确证试验的方法灵敏度要求不断提升，要求至少达到100ng/mL，远远低于之前要求的250-500ng/mL。
目前默克生命科学依托其SMC™单分子超高灵敏度检测平台，开发了专用于ADA检测的试剂盒。相较于当前的ADA检测金标准提升了至少10倍的检测灵敏度，在降低基质耐受的同时保持一致的药物耐受性。
图6：药物耐受性检测：结果显示该实验降低了循环治疗的耐受性，可检出在0.125µg/mLMAb中约97.7ng/mL的ADA浓度
（以上数据来源于默克研发报告）
参考文献：
[1].Serum from Asian atopic dermatitis serum is characterized by Th2/Th22-activation, highly correlated with non-lesional skin measures, 2018, Journal of Allergy and Clinical Immunology.
[2].Prognostic utility of novel biomarkers of cardiovascular stress: the Framingham Heart Study, 2012, Circulation.
[3].Emerging cerebrospinal fluid biomarkers in autosomal dominant Alzheimer's disease, 2019, Alzheimer's & Dementia.
[4].Guselkumab efficacy after withdrawal is associated with suppression of serum IL-23-regulated IL-17 and IL-22 in psoriasis: VOYAGE 2 study, 2019，Clin Pharmacol Ther.
