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治疗乳腺癌，哪些免疫疗法更靠谱？

2021.7.02

由于概念火热，现在很多疗法都称自己为免疫疗法或者生物疗法。其中靠谱的少，不靠谱的极多。目前对乳腺癌患者而言，真正值得关注的免疫疗法主要有下面几种，因为这三类免疫疗法都已经各自在乳腺癌中显示了一定的临床疗效：

1. 抗体靶向药物

在乳腺癌里，主要就是针对HER2 阳性亚型的大分子靶向药物，比如赫赛汀等。这些药物虽然叫靶向药物，但是起效的原理却和免疫系统密切相关，准确地说，应该叫靶向免疫药物。赫赛汀是针对癌细胞表面HER2 蛋白的抗体，能够紧密地结合癌细胞上。由于一个癌细胞表面有无数的HER2 蛋白，因此会结合很多的赫赛汀。从远处看，赫赛汀就像一层衣服一样，盖在了癌细胞上。

正常细胞表面是不会出现这么多抗体的，所以这种“穿衣服”的细胞显然很不正常。当免疫细胞（自然杀伤细胞、巨噬细胞等）经过的时候，很快就能识别这种穿着奇怪的细胞，并且干掉它。通过特异的抗体识别，来诱导免疫细胞杀伤特定的癌细胞，这个现象为“抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用”（antibodydependentcell-mediated cytotoxicity，ADCC）。除了治疗乳腺癌的赫赛汀，还有治疗淋巴瘤的利妥昔单抗（美罗华），以及最近刚在欧美上市的治疗多发性骨髓瘤的新药daratumumab，等等。

2.PD-1/PD-L1 抑制剂

现在大家说“免疫疗法”，一般就是指的这类药物。它们也被称为“免疫检验点抑制剂”。“免疫检验点”不太好理解，大家可以简单地理解成一个免疫反应的关卡，免疫检验点是人体自然存在的控制免疫反应的重要临界点，同时有很多激活和抑制的力量在这里进行较量，如果最终激活力量占了上风，免疫系统就被激活，开始清除细胞或病原体；如果抑制力量占了上风，免疫反应就不会被激发。

为什么免疫系统要设立免疫检验点呢？因为凡事都需要“阴阳平衡”。

生物体的所有系统都是一个通过复杂正反馈和负反馈形成的平衡。正是由于免疫检验点的存在，才保证了免疫系统处在理想状态。如果免疫系统太弱，则容易被感染，容易出现癌细胞，但过犹不及，如果免疫系统被过度激活，就会开始攻击自身正常细胞，产生灾难性后果。比如红斑狼疮，就是免疫系统被过度激活的产物。

PD-1/PD-L1 是一条重要的免疫细胞的信号通路，因此深受癌细胞的喜爱。癌细胞显然不愿意被清除，因此想尽各种手段来躲避免疫系统的攻击，其中一个常用办法就是激活PD-1/PD-L1 信号通路。当PD-1/PD-L1 信号被激活后，免疫系统就收到信号。这种调控PD-1/PD-L1 的能力很多正常细胞都有，并不是癌细胞特有的功能。

PD-1/PD-L1 抑制剂，比如著名的O 药（Opdivo，欧狄沃）、K 药（Keytruda，可瑞达），作用就是解除PD-1/PD-L1对免疫系统的抑制。所谓负负得正，通过抑制一个抑制免疫系统的机制，O 药和K 药这类药物就能重新激活免疫系统，从而对癌细胞进行攻击。

乳腺癌也是试验的一个热点。在各种乳腺癌亚型中，三阴性是目前治疗效果最差、最需要新药的。因此免疫疗法最大的试验田就是在这类患者中。几乎所有的免疫检验点抑制剂都在三阴性乳腺癌中进行过，或者正在进行临床试验。

那这类免疫疗法在乳腺癌中的效果如何呢？一句话概况：有效果，但单药只是差强人意。比如默沙东的PD-1 抑制剂K 药，曾经进行过代号为KEYNOTE-086 的一个二期临床试验，专门测试它在三阴乳腺癌中的效果。如果用于初治患者的一线治疗，整体缓解率（肿瘤明显缩小患者比例）为23％，其中完全缓解率（肿瘤检测不到的患者比例）为4％。这看着还可以。但问题是，如果用于接受过多线化疗的患者，效果就很差了，整体缓解率仅为4.7％，完全缓解率为0.6％。

无独有偶，在另一个免疫药物，罗氏的PD-L1 抑制剂Atezolizumab（阿特珠单抗，商品名：Tecentriq），在临床试验中也展现了类似的情况。当用于初诊患者（PD-L1 阳性）的时候，整体缓解率为26％，但用于接受过多线治疗患者时，整体缓解率低于10%。这些数据再次提醒了一点，那就是好药留到最后用不一定是最好的选择。从数据来看，无论靶向药，还是免疫药，似乎都是如此。理论上讲，由于免疫药物起效需要健康的免疫系统，因此趁患者治疗期短，身体状态好，尤其是免疫系统状态好点儿的时候，早一点开始使用，或许能达到更好的疗效。

单药效果不理想，咋办呢？联合用药！

这是最新的一大趋势。很多数据都显示，当免疫疗法结合化疗或放疗，可能产生协同效应，增加效果。比如，在K 药联合化疗药艾日布林的早期研究中，整体缓解率为33.3%，这里面有初治患者，也有经过很多线治疗的患者。从这个数据看，确实比单药更好。未来的重点，一方面是寻求更好的组合疗法，另一方面是找到能预测对单药响应患者的标记物。毕竟，能不用化疗就实现缓解是最好不过的了。

3. 肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltratinglymphocyte, TIL）疗法

TIL 疗法的原理并不复杂，基本就三步：

1. 取出患者的肿瘤组织，从中提取免疫细胞，主要是T 细胞。

2. 在体外筛选能识别癌细胞的T 细胞，并且大量扩增到几百亿甚至上千亿个细胞。

3. 把扩增好的细胞输回患者体内，让它们去和癌细胞PK。

说起来简单，但这是一个技术性要求很高的工作，尤其是第一步和第二步，全球没有几个地方能顺利完成。美国国家癌症研究所（NCI）的史蒂文·罗森伯格（Steven Rosenberg）博士是这种技术的先行者和领军人物。

为什么要从患者肿瘤组织里面提取免疫细胞？血液里面不是到处都是免疫细胞吗？

因为不同地方的免疫细胞，识别肿瘤的能力迥异。身体内免疫细胞是有明确分工，有的识别病毒，有的识别细菌，有的识别肿瘤。血液里面分离的免疫细胞，绝大多数都是针对细菌、病毒这些坏蛋的，能识别肿瘤细胞的比例极低，不到0.5%。而肿瘤组织里分离出的免疫细胞，据估计有60% 以上能识别肿瘤。

这项技术并不新，从20 世纪80 年代就已经用在患者身上，主要治疗黑色素瘤，有效率达到50% 以上，一些晚期患者能被“临床治愈”。乳腺癌里也有成功的例子，比如2018 年顶尖的《自然·医学》杂志上就发表了一个案例。现年52 岁的工程师朱迪·珀金斯 (Judy Perkins)，2003 年曾因乳腺癌做过乳房切除手术，后来2015年又复发了，并且转移扩散到了肝脏。朱迪选择参与TIL 临床试验。通过复杂的分子生物学和细胞生物学试验，科学家找到并提取出了患者体内针对癌细胞的免疫细胞，并且对这些免疫细胞进行了大量扩增。为了增加疗效，科学家加入了另外两个能增加抗癌免疫力的药物：白介素2（IL2）和PD-1 抑制剂Keytruda。果奇迹发生了！朱迪体内的癌细胞被完全消除，截至论文发表，效果已经维持了近两年！

TIL 疗法，给一些绝望的晚期患者带来了新希望，但它很长时间都处在试验阶段，一直没有办法推广。除了技术难度很大，还有个问题就是TIL 疗法有效率比较低。这种治疗方法并不适用于多数患者。除了黑色素瘤等少见的肿瘤类型，TIL 疗法在参与试验的人里面只有15%左右的有效率，该疗法是个性疗法，操作复杂，价格很昂贵，因此实在很难上市推广。

未来，我们希望能找到预测TIL 疗法效果的生物标记物，同时也需要大力尝试组合疗法，来提高它起效的比例。总之，各种免疫疗法都在快速推进，也慢慢开始给以前治疗效果不太好的乳腺癌患者带来新的希望。大家有理由保持乐观，保持希望，因为永远不知道下一次突破什么时候就来了！

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