揭示免疫系统产生庞大的抗体库来对抗感染机制
人们早已知道，获得性免疫系统可以通过基因重组在发育中的B细胞中产生大量的抗体（免疫球蛋白）库。然而，人们并不了解这些不同的免疫球蛋白基因片段如何能在B细胞的细胞核三维空间中相互相遇并进行重组，从而产生功能性的抗体基因。如今，在一项新的研究中，来自奥地利维也纳分子病理学研究所的研究人员发现，转录因子Pax5通过黏连蛋白（cohesin）介导的环挤压（loop extrusion），促进免疫球蛋白基因片段的相互作用，在这一过程中起到了至关重要的作用。相关研究结果于2020年7月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Wapl repression by Pax5 promotes V gene recombination by Igh loop extrusion”。论文通讯作者为维也纳分子病理学研究所高级科学家、科学副主任Meinrad Busslinger博士。
当我们的身体面对外来入侵者---细菌或病毒（如新型冠状病毒SARS-CoV-2）时，它有几种防御机制。先天性免疫系统提供了第一道防线，快速行动并试图遏制最初的感染。随后，适应性免疫系统开始发挥作用，在接下来的两周内消灭病原体。它的强力武器具有高度的选择性，在某些情况下，可提供终身保护，使身体免受感染性病原体的侵害。
B细胞是我们适应性免疫系统的主要支柱。它们在骨髓中发育，随后在血液中循环。B细胞负责产生针对侵入性病原体（所谓的抗原）的抗体。每个B细胞对一种抗原具有高度特异性。抗体是较大的称为免疫球蛋白的蛋白分子，分泌到血液中。它们也以膜结合的形式产生，存在于B细胞表面上，因此被称为B细胞受体（BCR）。
重组保证了抗原的多样性
为了能够对抗各种各样的抗原，B细胞能够产生极其多样的B细胞受体，大概有1011种。这个数量远远超过了人类基因组中存在的2万个基因的数量。解决这个问题的方法在于受体的模块化结构。它的可变区域--识别抗原的部分--由V、D和J基因片段组成，这些基因片段在B细胞发育过程中可以通过随机重组以几乎无穷无尽的方式组合。重要的是，200个V基因片段分布在基因组中很长的一段DNA上。然而，所有这些V基因片段都必须参与V(D)J重组过程，才能产生多样化的B细胞受体库。为此，所有的V基因片段都需要与D基因片段发生物理相互作用来进行重组，而这种重组是通过将免疫球蛋白基因位点折叠成环状结构并进行压缩来实现的。
2004年，Busslinger和他的研究团队发现，转录因子Pax5在这些较长的环状结构的形成过程中起着至关重要的作用，而这些较长的环状结构是在B细胞发育早期形成的。16年后，Busslinger团队如今阐明了Pax5如何调控这种环状结构的形成。这项研究的一部分是Busslinger团队与维也纳分子病理学研究所的Jan-Michel Peters团队合作进行的。Peters团队近期在Science杂志上发表了环状蛋白复合黏连蛋白是驱动染色质环挤压的分子马达（Science, 2019, doi:10.1126/science.aaz3418）。
论文第一作者、维也纳分子病理学研究所博士生Louisa Hill解释道，“在我们用转基因小鼠进行的实验中，我们发现黏连蛋白介导的染色质环挤压确实发生在发育中的B细胞的整个免疫球蛋白基因位点上。鉴于该位点跨越了一个较大的长2.8Mb的DNA区域，与大多数其他细胞类型相比，B细胞中的环状结构要长得多，这是因为环状结构是用来组装和压缩基因组的。”
环状结构的长度取决于作为环挤压因子发挥作用的黏连蛋白。只要黏连蛋白驻留在染色质上，它就会不断地挤压染色质环，直到通过黏连蛋白释放因子Wapl将黏连蛋白从染色质中移除而主动停止这一过程。
B细胞重排整个基因组
Wapl的数量控制了黏连蛋白在染色质上的停留时间，从而决定了特定细胞中染色质环状结构的长度，Peters团队之前已经证明了这一点。如今，Busslinger小组发现，Pax5抑制Wapl基因，从而降低发育中B细胞的Wapl蛋白数量，导致整个免疫球蛋白基因位点的染色质环状结构超长，从而使得所有V基因片段参与V(D)J重组。因此，发育中B细胞的整个基因组中的染色质环也发生扩大，这表明整个染色体结构发生了改变，以确保可以产生多样化的抗体库来对抗所有可能的感染。
Busslinger说，“我们的研究首次表明，Wapl蛋白的水平受到调节，以控制V(D)J重组等重要的生物过程。”
这些新发现对我们理解适应性免疫系统如何起作用做出了重要贡献。它们为我们提供了宝贵的新见解，使我们了解到多样化的抗体库的产生。这种抗体库是人体的武器库，可确保了大多数人能够对抗诸如COVID-19之类的病原体感染。
