RNA剪接为什么会出错
“这项研究不仅提出了用小分子药物治疗维斯科特-奥尔德里奇综合征的新目标，而且为RNA剪切的基础生物学提供了新的线索，这是一个重要的但尚未完全被理解的过程，”共同通信作者Juan Carlos Izpisua Belmonte说，他是Salk基因表达实验室的教授和Roger Guillemin主席。
患有维斯科特-奥尔德里奇综合征（Wiskott-Aldrich）的婴儿在出生后很快就开始出现症状:瘙痒、鳞状皮疹、频繁的瘀伤和鼻血是一些最初的症状。随着时间的推移，他们变得容易感染，比其他儿童更有可能患上自身免疫性疾病和癌症。唯一可能的治疗方法是骨髓移植，它会带来一系列并发症，而且只对一些儿童有效。
科学家们早就知道Wiskott-Aldrich综合征是由X染色体上的一个基因突变引起的;该基因及其编码的蛋白质以该综合征命名为WASP。WASP蛋白存在于血液和免疫系统中的所有细胞中，其功能之一是维持这些细胞的细胞骨架，即赋予细胞形状和组织的微观蛋白质网络。但细胞骨架的变化并不能解释所有症状。
前Salk博士后Mo Li，现在KAUST干细胞和再生实验室的负责人，和Izpisua Belmonte想知道WASP是否发挥了其他作用——特别是在血液和免疫细胞的细胞核中，遗传物质在那里储存和处理。
为了找到答案，他们从干细胞中去除WASP基因，并诱导这些细胞变成巨噬细胞或B细胞，这是两种受疾病影响的免疫细胞。他们还收集了两名Wiskott-Aldrich综合征患者的细胞，并生成了包含WASP疾病相关突变的诱导多能干细胞(iPSCs)。然后，他们将改变的细胞与正常的巨噬细胞和B细胞进行比较。
“这些是强大的模型，可以帮助我们了解WASP的功能，以及Wiskott-Aldrich综合征的潜在细胞机制是什么，”Li说。
缺乏WASP基因或含有WASP基因突变的免疫细胞立即出现差异;在病变细胞的中心还有更多的簇——被称为核斑点。对于一个由细胞产生的蛋白质，编码它的DNA首先被转录成一条RNA链。通常，这条初始链包含的遗传物质多于所需;这就是RNA剪接的作用。细胞核斑点中的蛋白质将最初的RNA链剪切并粘贴到蛋白质的最终指令中。
“当我们看到这些细胞核斑点的差异时，这是我们第一次意识到WASP可能与RNA剪接有关，”KAUST研究生、这篇新论文的第一作者Baolei Yuan说。
研究人员还表明，在WASP缺失或WASP突变的细胞中，许多与RNA剪接相关的蛋白质水平较高。WASP既控制了这些RNA剪接因子的产生，又直接参与了RNA剪接本身的作用。研究小组发现了数千个RNA剪接发生改变的其他基因，其中许多与炎症、自身免疫和癌症有关。
进一步的实验表明，修复WASP突变可以修复这些RNA剪接缺陷。更重要的是，降低RNA剪接因子SRSF2的水平可以防止这些问题的发生。研究人员说，这些结果表明，针对SRSF2的药物可以治疗人类的Wiskott-Aldrich综合征。
Izpisua Belmonte说:“这些RNA剪接因子既可以作为监测Wiskott-Aldrich综合征的生物标志物，也可以作为治疗的潜在靶点。”
需要做更多的工作来确切地了解WASP是如何剪接RNA的，以及Wiskott-Aldrich综合征的哪些症状与病变细胞中看到的异常RNA剪接有关。
Izpisua Belmonte目前是Altos Labs Inc.的研究所主任，同时也是Salk研究所的教授。中国科学院的Jing Qu和Guang-Hui Liu参与了研究。
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