缺血缺氧在肾纤维化中的地位及作用机制
肾脏虽是全身血流量最多的器官（约为400
ml／min），但肾内血流分布及血流速度差异很大。肾外层皮质和内层髓质的肾血流量仅占肾总血流量的15%。肾脏的氧流量也是全身最高的器官。但肾脏从血液中仅摄取10%的氧，其动脉一静脉之间的氧含量差仅为一般组织的1/4～1/3。肾脏需要肾小管主动重吸收功能完成其清除代谢产物的功能，肾小管生理功能的维持需要大量氧供。通常肾小管99
%以上的钠的重吸收需要消耗细胞线粒体产生的ATP，肾脏的血供与氧供之间存在着明显的供求失衡。研究表明，肾间质纤维化之前，肾脏存在肾内/肾间质缺氧，缺氧可导致肾小管上皮细胞代谢异常、生化紊乱、结构和功能受损，诱发炎性反应，产生氧自由基等，从而引起、加重或放大慢性缺氧性损伤所造成的肾脏病理变化。因此，缺血缺氧在慢性肾脏病（CKD）肾纤维化的发生、发展过程中起着十分重要的作用。
肾纤维化是几乎所有肾脏疾病进展到终末期。肾衰竭的共同通路，其特征包括肾小球纤维化、肾间质纤维化、肾血管纤维化。慢性肾衰竭（CRF）残余肾单位氧耗增加可加重肾内缺氧，肾小管间质缺氧引起肾小管损伤、间质炎症、增加细胞外基质（ECM）的合成和降低基质金属蛋白降解酶的表达，引起ECM蛋白积聚，肾组织缺氧可以诱导肾小管上皮细胞转分化为肌成纤维细胞样细胞，活化的成纤维细胞在缺氧条件下，分泌I型胶原明显增加，肾小管血管内皮因子的产生[如转化生长因子（TGF）、血小板生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）]。肾小管细胞损伤，促使肾小管间质纤维化的形成。肾小管间质缺血缺氧情况持续加重，肾功能持续恶化，最终进入终末期肾脏疾病。本文拟对缺血缺氧导致肾纤维化进程的影响及其作用机制进行综述。
1、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）信号转导途径调节肾内氧耗 AngⅡ已经被证实有如下作用：①AngⅡ可以刺激钠的重吸收，增加钠重吸收则需要增加耗氧；②高表达的AngⅡ可以激活NADPH氧化酶，NADPH氧化酶被活化需要耗氧，同时产生过氧化阴离子；③高表达AngⅡ通过激活磷脂酶A导致从细胞膜磷脂池释放花生四烯酸，游离的花生四烯酸通过3种氧化酶系统（如环氧化酶、脂氧化酶、如细胞色素P-450）参与了耗氧的代谢途径，并产生各种生物活性分子；④高表达AngⅡ可抑制一氧化氮合酶（NOS）活性。
综上所述，高表达AngⅡ诱导的NADPH氧化酶或花生四烯酸代谢途径的激活，会增加非传输所需要的耗氧，进而导致肾组织的耗氧。
2、一氧化氮（N0） 信号转导途径调节肾内氧耗NO也称内皮源性舒张因子，NO具有扩张血管的作用，在生理状态下，肾脏NO活化后生成NO，扩张肾内血管，降低出入小动脉阻力，增加肾血流量，具有抑制血小板聚集附的作用，NO具有抑制细胞色素氧化酶以竞争氧耗、减少细胞呼吸而起着制动的作用。因此，生理状态下NO可以调节肾血流动力学及肾小管重吸收功能，抑制系膜细胞和基质的增生，维持肾脏的结构和功能。在CRF病理情况下，氧化应激（oxidant
stress）被公认为CRF代谢的必然结果，它可激活并提高NADH／NADPH氧化酶活性，可降低NO生物活性并产生过氧化亚硝酸盐，NO生物活性降低和表达下调，会使线粒体呼吸所需要的氧耗增加，引起肾内缺氧，对肾脏血流和氧供产生明显影响，随时间的延长导致肾脏的损伤加重。
3、低氧诱导因子1（HIF-1）介导肾间质纤维化的作用
HIF-1是细胞在缺氧条件下产生的具有转录活性的核蛋白，能与靶基因结合，通过转录和转录后调控使机体对缺氧缺血产生适应性反应。HIF-1激活某些促纤维化因子[如TGF和结缔组织生长因子（CTGF）等]均能直接刺激肾小球系膜细胞增生、分泌ECM等，导致间质基质纤维沉积。研究表明，缺氧增加HIF-1a活性通过直接调节纤维化生成因子和增效转化生成因子，促成肾小管间质纤维化。
4、TNF-d、自细胞介素6（IL-6）、VEGF等细胞因子在肾纤维化中的作用
许多促炎性细胞因子，尤其是TNF-d、IL-6、IL-8等，在促进肾小球系膜细胞增生增殖和ECM积聚及其在肾小球损害或硬化进展中起重要作用。IL-6在CRF的发病过程中，肾脏局部以自分泌、旁分泌的方式刺激肾小球系膜细胞、肾小管间质细胞增殖和ECM沉积，促进CRF病变的发展。VEGF是促进新生血管形成的重要细胞因子，能促进血管内皮细胞增殖及血管形成。在肾间质纤维化进程中，VEGF充当第二信使促进血管生成，维持毛细血管数量相对稳定。
综上所述，缺血缺氧是造成CKD肾间质纤维化的重要环节，肾间质纤维化进一步加重CKD进程，最终造成终末期肾脏疾病。从缺血缺氧引发的肾间质纤维化的一系列因子作用环节中寻找有效的中西医方法进行治疗，延缓肾间质纤维化进程是目前多方研究关注的重点。随着分子生物学的不断发展和中医药研究的不断深入，在临床上对于缺血缺氧造成的肾间质纤维化及其随之而来的肾损伤能够得到坚实的科学依据与更好的治疗方法。
文章来源：临床肾脏病杂志2012年4月第12卷第4期J Clin Nephrol，April 2012，v01.12，No.4
