Nat Comm | 项鹏/王茂生合作揭示Nestin在肺癌中的作用机制
肿瘤抗氧化能力异常被认为是其恶性进展的机制之一。Nrf2是调控细胞氧化还原平衡的关键转录因子，其异常激活导致的抗氧化能力增强是肿瘤耐药的重要原因。系统解析Nrf2信号通路调控肿瘤细胞氧化应激的分子机制对于对揭示肿瘤发生发展和化疗抵抗具有重要意义。已有研究显示中间丝蛋白(intermediatefilament)作为细胞骨架成员帮助细胞抵抗外界多种应激，尤其是氧化应激，发挥细胞保护作用。
中山大学中山医学院项鹏课题组前期研究证实神经干细胞重要标志物巢蛋白（Nestin）作为第VI类中间丝蛋白，在肿瘤细胞中表达异常增高，且与胞内ROS水平、线粒体形态功能（Oncogene.2016）以及细胞衰老（Nat Commun.2018）密切相关。但其如何调控肿瘤细胞的氧化还原机制以及在恶性肿瘤进展中的生物学意义亟待阐明。
2019年11月6日，中山大学中山医学院项鹏课题组与高州市人民医院王茂生主任医师合作在Nature Communications发表了题为Nestin regulates cellular redox homeostasis in lung cancer through the Keap1–Nrf2 feedback loop的研究成果。首次揭示了Nestin通过竞争性结合keap1，抑制了Keap1对Nrf2的泛素化-蛋白酶体降解，促进了肺癌的氧化应激能力及化疗抵抗。
研究团队通过体内外实验证实Nestin与肺癌细胞的抗氧化能力直接相关，下调Nestin表达导致肿瘤细胞抗氧化基因（NQO1, GCLM, HO-1等）表达下调， Nrf2的泛素化降解增多，提示Nestin通过影响Nrf2蛋白稳定性发挥调控肿瘤细胞的氧化应激能力。机制研究发现，Nestin蛋白C-端的ESGE氨基酸序列（基序）与Keap1蛋白中的kelch结构域直接结合，抑制了Keap1对Nrf2的降解，促进了Nrf2的核转位；值得一提的是，Nestin启动子上游存在抗氧化反应元件（ARE），Nrf2可直接与ARE结合，促进Nestin表达，从而形成Nestin-Keap1-Nrf2-AREs正反馈调节轴，最终促进肿瘤的恶性进展及化疗抵抗。
综上，该研究首次揭示了Nestin在细胞氧化还原稳态维持中作用机制，为逆转肿瘤耐药提供了新的线索。
据悉，中山大学中山医学院干细胞与组织工程教育部重点实验室汪建成博士、卢绮莹博士生及中山大学附属第三医院肝脏外科蔡建业博士为论文的共同第一作者，中山大学中山医学院项鹏教授与高州市人民医院王茂生主任医师为共同通讯作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-019-12925-9
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