新型口服抗凝药物在心血管领域的研究进展
血栓形成是引起急性心血管事件的最主要原因，抗血栓治疗是防止心血管疾病的主要内容之一。抗血栓治疗包括抗凝和抗血小板治疗，在抗凝治疗中临床最常用的传统口服抗凝药物维生素K拮抗剂（以华法林为代表）疗效确切，但存在药理作用不可预知、需频繁监测凝血功能并调整剂量、易受多种食物和药物影响、出血风险增加等不足，使得临床治疗复杂化，患者依从性差。
2011年欧洲心脏病学学会（ESC）公布的一项对全球不同地区高危心房颤动（房颤）患者接受抗凝治疗情况的调查显示，欧美等地区该类患者口服抗凝剂的比例仅40%——70%,而中国仅10%.房颤患者的抗凝治疗率低，与华法林的局限性密不可分。传统抗凝剂不能满足临床治疗需求的局面推动了新型口服抗凝剂（new
oral
anticoagulant,NOAC）的研发。目前比较成熟的有两大类，即直接凝血酶（Ⅱa因子）抑制剂和Ⅹa因子抑制剂，前者代表药物为希美加群与达比加群，后者代表药物为利伐沙班与阿哌沙班。二者在机制和临床证据等方面有不同，为帮助医生在临床应用中更合理的选择两类药物，本文拟综述NOAC在心血管疾病防止中的研究进展。
一、NOAC的药理学特性
NOAC起效较华法林快，口服后短时间内发挥最大抗凝作用；半衰期短，每日1——2次用药；药理作用可预测，无需常规监测凝血功能及调整剂量；与食物和其他药物间相互作用少。这些药理学特性为NOAC提供了疗效和安全性的保障，但直接凝血酶抑制剂和Ⅹa因子抑制剂的药理学特点不尽相同。
希美加群是第一个口服直接凝血酶抑制剂，它是一种前体药，在体内经代谢形成美拉加群后发挥抗凝作用。该药易引起肝功能损害，甚至急性肝功能衰竭导致死亡。达比加群酯是达比加群的前体药物，口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝活性的达比加群。酸性环境有利于达比加群酯的溶解吸收，当pH
> 4.0时几乎不溶，因此其胶囊制剂为酒石酸颗粒。希美加群和达比加群酯主要经肾排泄，用于肾功能不全患者时应谨慎。
利伐沙班是第一个口服的直接Ⅹa因子抑制剂，药动学参数不随年龄、体重、性别、种族而变化。利伐沙班生物利用度高（80%
——100%），给药后2——4
h可快速达到血浆浓度峰值。用药剂量中约2/3通过肝脏代谢降解，其中一半经肾排泄，另一半经粪便排泄，其余1/3以活性药物原型形式由尿液排泄。阿哌沙班是在雷扎沙班基础上进行结构修饰获得的变异体，主要经粪便排泄，约22%经肾排泄。由于Ⅹa因子抑制剂经多途径消除，只有小部分经肾排泄，因此降低了对肾功能不全患者的危险（表1）。
二、新型口服抗凝剂的作用机制
直接Ⅹa因子抑制剂高度选择性地直接抑制Ⅹa因子，不需AT-Ⅲ因子辅助，既抑制血浆中游离的Ⅹa因子，也能抑制凝血酶原复合物中结合的Ⅹa因子，从而抑制凝血酶的产生，防止血栓形成。直接凝血酶抑制剂通过直接与凝血酶的活性部位相结合而抑制其活性，可抑制溶解的以及和纤维蛋白结合的凝血酶。
在凝血级联反应中，Ⅹa因子和Ⅱa因子处于内源性和外源性激活途径的共同通路上，通过抑制Ⅹa因子或Ⅱa因子能同时截断内外源性激活途径。Ⅹa因子位于共同通路的起始，可将凝血酶原（Ⅱ因子）转化为凝血酶（Ⅱa因子）。1分子Ⅹa因子可催化大约1000分子凝血酶的生成。Ⅹa因子相对于Ⅱa因子可在比较宽的浓度范围内激活凝血，具有更宽的时间窗。Ⅹa因子作用单一（促凝、致炎），而凝血酶作用相对复杂（如促凝、抗凝、致炎和细胞增殖等），抑制凝血酶具有更多不确定的多效性作用，如对凝血酶的持续抑制可能影响止血调控，而选择性抑制Ⅹa因子并不影响正常的止血功能。
三、新型抗凝剂在心血管领域的临床研究证据
抗凝治疗在心血管领域主要用于房颤卒中预防和急性冠状动脉综合征（ACS）二级预防。预防房颤患者血栓栓塞，已有研究表明NOAC疗效不劣于或优于华法林，出血方面的安全性与华法林相当或是更优。但存在问题值得临床医生关注，如希美加群的肝毒性，达比加群使胃肠道不良反应风险增加及预防心肌梗死（MI）作用不如华法林，利伐沙班可降低中高危房颤患者的Ml发生率。在ACS二级预防研究中，希美加群疗效肯定，但严重的肝毒性限制其临床应用，达比加群和阿哌沙班均未获得理想的风险获益比，只有利伐沙班在Ⅲ期临床研究中取得了一定的良好结果。
1.房颤患者血栓栓塞预防：
RE-LY研究比较达比加群110mg和150 mg与华法林疗效，结果发现：达比加群110mg的疗效不劣于华法林（非劣效性P <
0.001），大出血风险显著降低（P = 0.003）；而150 mg的疗效优于华法林（P < 0. 001），大出血风险相当（P =
0.31）。但达比加群易引起消化道不良反应：与华法林相比，达比加群150 mg组胃肠道大出血发生率显著增加（1. 51%/年对1.02%/年，P
< 0.001），110 mg组小幅度增加（1.12%/年对1.02%/年，P =
0.43）。达比加群组上消化道非出血不良事件发生率显著高于华法林组（16.9 %对9.4%,P <
0.001），其中轻度症状者46.3%,中度症状者44.8%,症状严重者8.9%,达比加群组患者因此停药比例达4%（华法林组为1.7%,P
<
0.001），这可能与前文所述达比加群胶囊包含酒石酸颗粒有一定的关系。更重要的是，达比加群组MI风险高于华法林组，与华法林相比，达比加群110
mg组MI发生率小幅度增加（0.72%/年对0.53%/年，P = 0.07），150 mg组显著增加（0.74%/年对0.53%/年，P =
0.048）。调整研究站点关闭期间无症状MI后，识别出28次另外的事件，事后分析发现达比加群仍有增加MI风险趋势：达比加群110
mg组（0.82%/年对0.64 %/年，P = 0.09），150 mg组（0.81%/年对0.64%/年，P =
0.12）。为进一步明确达比加群与MI风险增加的相关性，Uchino和Hernandez汇总分析7项达比加群随机对照非劣效研究（n = 30
514）。入选研究包括2项房颤卒中预防研究、1项急性静脉血栓栓塞研究、1项ACS研究和3项短期深静脉血栓形成预防研究，对照药物包括华法林、依诺肝素或安慰剂，结果发现：与对照组相比，达比加群与较高的MI或ACS风险显著相关（0.79%对1.19%,P
= 0. 03）。使用修订的RE-LY研究结果（P = 0.05）或排除短期研究（研究时间≤1个月，P =
0.03）后，MI或ACS风险仍然相似。即使采用多种分析方法和关联量数，分析结果一致。虽然达比加群增加MI或ACS风险的机制尚不清楚，但长期使用希美加群可使促炎标记物水平增加，Uchino等认为同类药物的达比加群也可能会产生某些对动脉粥样硬化或血栓事件不利的影响。该分析所包括的7项研究中3项的对照药物是华法林，而华法林的心血管获益作用确切，推测达比加群可能并非直接增加上述风险，而是与缺乏对照药物（如华法林）所具有的某些保护作用有关。
阿哌沙班较华法林更有效降低房颤患者卒中或全身性栓塞发生率，安全性更优，并降低全因死亡率。ARISTOTLE研究结果显示：与华法林相比，阿哌沙班使卒中或全身性栓塞发生率降低21%（P
= 0.01），全因死亡率降低11%（P = 0.047），且阿哌沙班大出血发生率显著降低（P <
0.001）。利伐沙班在非瓣膜病房颤患者卒中和非CNS全身性栓塞预防方面疗效不劣于华法林，安全性更好。ROCKET-AF研究显示：利伐沙班组主要终点事件（卒中或全身性栓塞）发生率不劣于华法林组（1.7%/年对2.2
%/年，非劣效性P <
0.001）；在安全性人群中，利伐沙班组主要终点事件发生率较华法林组显著降低21%（1.7%/年对2.2%/年，优效性P =
0.01）。在次要疗效终点中，利伐沙班组卒中、非CNS全身性栓塞和血管性死亡复合终点事件率较华法林组降低14%（3.11%/年对3.63%/年，P
= 0.034），非CNS全身性栓塞发生率降低77%（0.04/年对0.19/年，P = 0.
003）。利伐沙班组大出血和临床相关非大出血发生率与华法林组相当（14.9 %/年对14.5%/年，P =
0.44），但关键器官出血发生率降低31%（0.8%/年对1.2%/年，P = 0.
007）、致死性出血发生率降低50%（0.2%/年对0.5%/年，P = 0.003）、颅内出血发生率降低33%（0.5%/年对0.7
%/年，P = 0.02）。利伐沙班组MI发生率有降低趋势（1.43%对1.78%,P =
0.121）。ROCKET-AF研究入选人群为中高危非瓣膜病房颤患者（既往有短暂性脑缺血发作、卒中或全身性栓塞史或有≥2项额外危险因素），平均CHADS2评分3.5,高于RE-LY和ARISTOTLE研究的平均评分。2012AHA大会公布的ROCKET-AF研究在老年、伴心力衰竭或糖尿病房颤患者的亚组分析结果与总体研究结果一致，这为利伐沙班用于心血管高危因素的房颤患者提供了更加坚实的循证支持。
基于以上研究证据，NOAC在新指南中的地位得到明显提升。2012ESC房颤管理指南更新将NOAC的推荐级别提升为与华法林一致（Ⅰ，A）。但是，不同房颤指南对不同NOAC的推荐存在着差异。考虑到对老年患者的影响及与其他药物之间的相互作用，2012ESC房颤管理指南建议对于年龄≥80岁的患者或合并使用相互作用的药物（如维拉帕米）时，应用低剂量达比加群（110
mg,2次/d），而利伐沙班无需调整剂量。由于NOAC都经肾脏排泄，其中达比加群以肾脏排泄为主要途径，建议所有服用NOAC,尤其是达比加群的患者都应定期检测肾功能。指南描述了达比加群与心血管风险增加的争议以及达比加群的胃肠道不良反应，而这些在Ⅹa因子抑制剂的研究中未发现。2012AHA/ASA口服抗栓药预防非瓣膜病房颤卒中的科学建议，对伴有中、高危卒中风险的非瓣膜房颤患者（既往短暂性脑缺血发作、卒中或全身性栓塞病史，或有≥2种危险因素），惟一建议利伐沙班是华法林的合理替代选择（Ⅱb,B）。
2.ACS二级预防：
REDEEMⅡ期研究评价达比加群预防急性MI后缺血性事件复发的疗效和安全性，与安慰剂组相比，达比加群组大出血或临床相关非大出血事件发生率呈显著剂量依赖性升高（P
<
0.001）。而心血管死亡、MI或卒中的复合终点未见相应获益，研究被迫终止。旨在评价标准抗血小板基础上联用阿哌沙班对ACS患者治疗效果的APPRAISE
2研究，大出血事件发生率显著增加（P = 0.001），未见缺血性事件（心血管死亡、MI或缺血性卒中）发生率有降低（P =
0.51），研究提前终止。
ATLAS ACS 2-TIMI
51研究是一项国际多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究，旨在探讨口服利伐沙班能否有效降低ACS患者心血管死亡、MI和卒中的发生率并评估其出血风险。共纳入15
526例高危患者，其中半数有ST段抬高型MI病史，所有患者在标准治疗基础上，随机分为两种剂量（2.5 mg和5
mg,2次/d）利伐沙班组或安慰剂组，平均随访13个月。结果显示：与安慰剂相比，利伐沙班使主要疗效终点（心血管死亡、MI或卒中）发生率降低16%（P
= 0.008）。利伐沙班2.5 mg,2次/d剂量组使心血管死亡风险显著降低34%（P = 0.002）、全因死亡风险显著降低32%（P =
0.002）。安全性方面，利伐沙班组非冠状动脉旁路移植术相关TIMI大出血（P < 0.001）及颅内出血（P =
0.009）发生风险均显著增加，但未增加致死性出血风险（P = 0.66）。2.5mg,2次/d组致死性出血风险显著低于5 mg,2次/d组（P
= 0.04），是平衡获益与风险的优化选择。ATLAS ACS 2 - TIMI
51研究是近年来ACS二级预防最重要的突破性进展，它提示在标准治疗基础上联用利伐沙班能进一步获益。鉴于研究对象中亚洲人群占1/5,该研究结果对中国ACS二级预防也有指导价值。2012
ESC STEMI指南首次推荐低剂量利伐沙班（2.5
mg,2次/d）用于ST段抬高型MI患者抗凝治疗（Ⅱb,B）列，为这类患者提供了新的治疗选择。
3. 不同类型NOAC的差异性：
较为成功进入临床的直接凝血酶抑制剂和Ⅹa因子抑制剂克服了华法林的一些临床局限性，但二者之间也存在着差异。2012ESC房颤指南推荐的服药方法为，达比加群和阿哌沙班均2次/d口服，利伐沙班1次/d口服，服用利伐沙班更简单方便，可能依从性更好。在药理学特性上，Ⅹa因子抑制剂的生物利用度高，利伐沙班10mg的生物利用度高达100%,利伐沙班20
mg随食物同服时生物利用度亦达100%,阿哌沙班也有较高的生物利用度（34%——
88%）；而直接凝血酶抑制剂则较低，达比加群的前体药物达比加群酯经胃肠道吸收的生物利用度仅5%;达比加群主要经肾脏排泄，禁用于肾功能衰竭患者，而Ⅹa因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班可通过多种途径排泄，减轻了肾脏负担；直接凝血酶抑制剂希美加群严重的肝毒性在其他新型口服抗凝药中尚未发现。直接凝血酶抑制剂达比加群的胃肠道出血及非出血不良反应均较华法林显著增加；据强生药品研究与开发临床研究报告显示，虽然胃肠道出血及上消化道出血发生率在利伐沙班（分别为1.13%、0.72%）均较华法林（分别为0.84%、0.44%）升高，但致死性胃肠道出血发生率低于华法林[肠胃道上部（吐血或黑粪症）：0.01%对0.06%;肠胃道下部：0对0.01%）],利伐沙班的腹泻发生率也低于华法林（5.33%对5.57%）。
两类药物对心血管的保护作用可能不同。Christersson等对直接凝血酶抑制剂（希美加群、达比加群）和Ⅹa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班）的研究进行了汇总分析（n
=
138948），共包含28个随机对照研究（希美加群5个、达比加群9个、利伐沙班7个、阿哌沙班7个），涵盖了关节置换术后VTE预防（13项研究）、VTE治疗（5项研究）、房颤患者血栓栓塞预防（6项研究）和ACS治疗（4项研究）。结果发现：直接凝血酶抑制剂的冠状动脉事件风险增加，其中达比加群为显著增加（P
= 0.021），希美加群增加不明显（OR 1.65;95% CI 0.56——4.80;P =
0.368）；Ⅹa因子抑制剂使冠状动脉事件风险降低，其中利伐沙班为显著降低（P < 0.001），阿哌沙班降低不明显（OR
0.94;95% CI 0.82——1.07;P =
0.333）。这项分析与前文所述的RELY研究及达比加群7项研究分析结果相似，从而表明，Ⅹa因子抑制剂的心血管保护作用优于直接凝血酶抑制剂。针对这一结论，Mak等进行了深入探讨：与Ⅹa因子抑制剂相比，直接凝血酶抑制剂在凝血过程中的作用存在矛盾，它通过抑制凝血酶而于扰凝血酶诱导的蛋白C活化，蛋白C是一种天然抗凝剂，也是凝血酶生成后负反馈系统的一部分，对蛋白C活化的抑制反而促进了凝血过程。Christersson等研究发现长期口服直接凝血酶抑制剂使MI患者炎症标记物水平升高；在未接受阿司匹林治疗的房颤患者中，达比加群组血栓前状态标志物尿11-去氢血栓烷β2水平较华法林组高。据此推测，血栓形成、炎症和血小板活化通路之间的某些影响可能与Ⅹa及Ⅱa因子抑制剂心血管保护作用的差异性相关。
Bauer明确提出动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，已知Ⅹa因子具有对内皮细胞的促炎作用，Ⅹa因子抑制剂利伐沙班可能具有降低炎症因子水平、改善动脉粥样硬化的作用。因此，Ⅹa因子抑制剂可能通过阻断Ⅹa因子发挥抗凝作用的同时还具有抑制炎症、保护心血管的作用。抑制凝血酶较易产生反弹现象从而引起不预期的栓塞事件，Hoppensteadt等研究发现直接凝血酶抑制剂达比加群在使用中所观察到的不良事件，如MI可能与凝血酶的非选择性抑制有关。关于Ⅹa因子和Ⅱa因子的机制以及与心血管不良事件风险之间的具体关系尚需进一步研究。
4.NOAC局限性：
（1）没有拮抗剂，一旦出现严重出血无特异性、针对性治疗，也缺乏如NR监测华法林抗凝强度的临床使用的指标。
（2）研究限于非瓣膜病房颤，初步研究发现对瓣膜病房颤和瓣膜置换术患者血栓栓塞的预防，达比加群的疗效与安全性均差于华法林，心脏瓣膜置换术后的血栓负荷重，可能需对Ⅱa与Ⅹa因子双重拮抗，这是新抗凝药的局限，是华法林的优势。
（3）上市时间短，需上市后安全性监测数据。
（4）价格昂贵。
四、总结
NOAC在房颤患者卒中预防方面显示疗效不劣于华法林，除希美加群的肝毒性和达比加群增加MI风险和胃肠道不良反应外，出血事件方面安全性良好。在ACS二级预防，利伐沙班是目前惟一在Ⅲ期临床研究获得良好结果的NOAC.但从用药安全性，Ⅹa因子抑制剂相对于直接凝血酶抑制剂在肝肾损害和心血管保护等方面的优势为临床特殊人群的选择用药提供了参考。
