发现人体对甲肝病毒感染作出致命性反应的遗传原因
在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学和法国巴黎第五大学等研究机构的研究人员鉴定出一种基因突变导致一名11岁女孩遭受甲型肝炎病毒（HAV，也称为甲肝病毒）感染后出现致命性的反应。这项研究揭示出IL18BP基因上的突变导致人体的免疫系统攻击和杀死健康的肝细胞，这表明靶向这个途径可能能够防止因病毒感染而导致肝功能快速衰竭的患者死亡。相关研究结果于2019年6月18日在线发表在Journal of Experimental Medicine期刊上，论文标题为“Inherited IL-18BP deficiency in human fulminant viral hepatitis”。
HAV感染肝脏并且通常导致相对轻微的疾病，而且所产生的疾病在几周或几个月内就会痊愈。但是，每200名HAV感染者中就有1人患有更严重的反应，即暴发性病毒性肝炎（fulminant viral hepatitis, FVH），其特征是肝组织快速丧失和灾难性的肝功能衰竭，从而导致损害大脑的有毒物质释放。除非患者接受肝移植，否则这种疾病通常是致命性的。
其他的肝炎病毒也可引起FVH，但一些患者对这种感染产生如此严重反应的原因仍然是不清楚的。它通常发生在健康且没有肝病或免疫缺陷病史的儿童和年轻人中。
在这项新的研究中，在洛克菲勒大学的Jean-Laurent Casanova教授的领导下，这些研究人员确定了一名法国11岁的女孩在感染HAV后死于FVH。他们对这名女孩的DNA进行了测序，并发现她在IL18BP基因的两个拷贝中携带相同的突变，其中这个基因编码一种称为白细胞介素-18结合蛋白（interleukin-18 binding protein, IL-18BP）的蛋白。
IL-18BP能够结合并中和白细胞介素-18（IL-18）。IL-18是一种强大的“细胞因子”，当遭受感染时，身体就会产生IL-18，以便激活某些类型的免疫细胞和促进炎症。Casanova及其同事们确定在这名女性患者的IL18BP基因中鉴定出的这种突变阻止了IL-18BP蛋白中和IL-18。
为了了解这可能如何影响身体对HAV感染作出的反应，这些研究人员将人肝细胞与自然杀伤（NK）细胞一起培养，其中NK细胞是一种靶向病毒感染细胞（即受到病毒感染的细胞）的免疫细胞。Casanova及其同事们发现，在不存在IL-18BP的情况下，无论肝细胞是否遭受HAV感染，IL-18都会增强NK细胞靶向和杀死肝细胞的能力。IL-18BP的导入阻断了这种由IL-18诱导的毒性，这表明IL-18BP通常可以防止对HAV感染作出的过度反应，但携带这种基因突变的患者易患上FVH。
Casanova说道，“我们的发现为FVH可能由单个基因中的先天性突变引起提供了原理论证。人IL-18BP注射已被批准用于临床上治疗与肝脏疾病无关的适应症，而且已被提出作为预防对乙酰氨基酚（acetaminophen）诱导的肝损伤的治疗方法。用IL-18BP中和IL-18可能对患上由HAV和可能还有其他病毒引起的FVH的患者有益。”
参考资料：
Serkan Belkaya et al. Inherited IL-18BP deficiency in human fulminant viral hepatitis. Journal of Experimental Medicine, 2019, doi:10.1084/jem.20190669.
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