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中南大学等：用CRISPR构建脑瘤模型的前景

2016.3.22

　　在过去的十年中，我们对于脑瘤已经有了很多了解，例如：科学家发现脑瘤难题的重要部分；但是，仍然有许多亟待解决的问题。脑瘤的病因学尚不清楚，治疗效果仍然较差。因此迫切需要开发一种合适的脑瘤模型，忠实地反映人类脑瘤的病因，并随后为这些疾病获得更有效的治疗方法。

　　3月14日，国际学术期刊《Oncotarget》在线发表了来自中南大学、美国Fred Hutchinson癌症研究中心和上海同济大学的一篇综述文章，题为“Brain tumor modeling using the CRISPR/Cas9 system: state of the art and view to the future”。中南大学湘雅医院刘昭前教授、Xiao-Yuan Mao和同济大学金卫林博士是本文共同通讯作者。

　　传统的脑瘤动物模型具有各种各样的缺陷。例如，移植到CDX模型的细胞主要是高等级来源，并且这种模型不能全面地模拟脑瘤的不同等级。GEMM模型，其生成是一个低效和耗时的过程。CRISPR/Cas9系统作为一种新的工具，可以克服现有方法的不足。它能够准确有效地在一个选择的DNA位点获得靶基因组的遗传突变。在中枢神经系统中，以往的研究已经成功地利用CRISPR KO，构建了髓母细胞瘤和胶质母细胞瘤的动物模型。也确定了与脑瘤病因密切相关的几个调节因子。研究发现，多个TSGs（包括p53、Nf1、Pten和Ptch1）的Cas9缺失，可诱导脑瘤的形成。这项研究建议，可以利用CRISPR/Cas9系统，操纵与脑瘤生成相关的其他调节因子。

　　此外，CRISPR/Cas9技术已被广泛应用于许多干细胞类器官的基因组工程，包括胃、肠和胰腺（基因组编辑工具CRISPR可用于设计干细胞）。已有研究利用CRISPR/Cas9基因组编辑系统，通过同源重组，精确地修复了囊胞性纤维症患者来源的肠干细胞中的囊胞性纤维症跨膜cnductor受体的位点。通过这一平台，也在人类肠类器官中成功进行了有效的基因转移。人类多能干细胞（hPSCs），如诱导多能干细胞（iPSCs）和胚胎干细胞（ESCs），被认为是阐明遗传性疾病早期发育调控过程和发病机制的非常有用的工具。因为人类iPSCs保留着个体的遗传信息，将这种细胞与CRISPR-介导的基因编辑相结合，可能是探索出现在细胞分化过程中的这一表型的关键所在。

　　有研究用传统的基因敲除，去除与hPSCs自我更新或存活相关的基因，从而阻断了细胞的增殖和生存，然而，最近的一项研究，利用CRISPR系统在人类iPSCs和ESCs中成功敲除了多个基因，包括SOX2、PAX6、OTX2和AGO2。

　　在未来，CRISPR/Cas9系统可能应用于，在脑肿瘤患者来源的人体iPSCs中研究脑肿瘤。从GBM患者测序产生的大基因组变异数据库表明，很多新的基因突变可能会响应神经胶质瘤的形成。利用CRISPR/Cas9工具，我们也可以很容易地基于从这一数据库所了解到的信息，以更有效的方式生成一种新模式。

　　CRISPR/Cas9基因组编辑技术的发展，在一定程度上提出了一些社会的挑战，并可能带来一系列的不确定性和灾难性滥用担忧，然而它可以永远鼓舞着我们，用这种生物学工具来调查脑肿瘤的确切分子机制。

脑瘤模型

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