激肽释放酶对高血压的作用
高血压可由收缩血管物质过多或舒张血管物质缺乏引起。BK能诱导血管内皮产生舒张因子，如一氧化氮（NO）和PGI2等，从而引起扩张血管，降低外周血管阻力及调节肾脏组织对钠盐的排泄，参与机体血压的调节。BK具有强大的利尿钠效应，可使肾脏血流量增多，肾小管周围毛细血管压增高，抑制肾小管再吸收，并通过刺激入球小动脉压力感受器及致密斑而产生利尿钠作用。另一方面，BK可抑制远端肾小管对钠和水重吸收及抑制抗利尿激素的作用，从而促进水钠排泄。在原发性高血压和肾性高血压患者中，血管对BK的降压反应明显增强，从而提示高血压状态下缺乏内源性激肽。KKS中很多成分不足可导致BK的产生减少，从而引起高血压。1934年德国科学家Elliot等首次发现动脉压升高患者尿KLK排泄减少。30多年后Margolius和Sharma等肯定了这一发现并观察到部分原发性高血压患者或自发性高血压大鼠（SHR）尿中KLK的水平都显著降低，而流行病学研究也发现，尿KLK水平与原发性高血压患者的血压呈反比。此外，一项针对心血管危险因素的遗传因子的研究提示肾或尿KLK基因显性表达可降低高血压发生的危险[9]。黑人较白人尿中KLK水平低，黑人高血压的发病率也较白人高。对非洲裔美国黑人的研究发现伴随着肾脏钾排泄的减少，尿KLK排泄在高血压前期就出现显著降低[9]。然而钾及醛固酮分泌水平恢复到与白种人（高加索人）相似的水平并不能使黑人的尿KLK排泄正常。这些发现提示非洲裔美国黑人KLK生物合成水平较低是由于KLK基因本身因素引起。许多动物模型也同样能发现尿KLK排泄减少，包括SHR及Dah1盐敏感性大鼠（DDS）。Sharma等[10]观察到过度表达肾脏组织KLK的转基因小鼠血压偏低，而给予组织KLK阻滞剂抑肽酶后可使血压恢复。激肽可降低低盐饮食的SHR的血压，而给予激肽B2受体拮抗剂后血压明显升高。激肽酶Ⅱ（ACE）抑制剂通常被应用于临床及实验性高血压的治疗，它的抗高血压作用与抑制激肽的生物降解及阻断血管紧张素Ⅱ在肾脏的形成，从而使体内激肽水平增高有关，因为同时应用激肽抗体，其降压作用便明显削弱。激肽原缺乏大鼠（brown Norway-Katholiek）因不能产生激肽而在接受血管紧张素Ⅱ、高盐饮食或脱氧皮质酮和钠盐刺激后比正常大鼠更早出现高血压[11]。从以上客观事实，可以得出这样的结论，除原发性醛固酮增多症这种因盐皮质类固醇分泌过多的高血压外，其余的高血压都可能与肾脏KKS功能低下有关。BK的降压作用通常是经过B2受体介导的。Sharma等[12]研究发现B2受体拮抗剂B5630能够阻断BK的降压作用，此外还能抑制血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）卡托普利的降压作用，由此可推断ACEI的降压作用除减少BK的分解而增加血液中浓度外，还能阻止激肽B2受体失敏，促使受体功能上调[13]。较早的研究显示，口服猪胰腺KLK可明显降低高血压患者的血压[14]，其缺点为降压作用短暂，须反复给药。给实验动物静脉注射提纯的组织型KLK可引起快速而短暂的降压效应[15]，BK受体抑制剂艾替班特（HOE140）能阻断此反应。已有多个应用组织KLK基因治疗高血压、逆转左心室肥厚（LVH）、减轻肾功能损害等各种高血压模型的研究展示转基因治疗降压效果持久，且对心血管及肾脏疾病具有良好的保护作用。
