“清洁验证”基本要求
与产品直接接触的设备,其清洁程序应当经过验证,且至少需要连续进行3个成功批次,以证明清洁程序的有效性和重现性。清洁验证应该综合考虑设备使用情况、使用的清洁剂、取样方法和取样位置、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
清洁验证应该在最差工艺条件下完成,如生产后最长的时间间隔、最短的冲洗时间、最少的清洁剂量、最少的清洗次数或最多的连续生产批次等。
对于专用设备,不存在上一产品的活性成分转移至其他产品中的风险,如果产品稳定不易降解一般清洁到目视无可见残留物即可。但考虑到其他残留如降解产物、清洁剂、消毒剂、微生物及内毒素残留等会转移到相同产品的下一批次中造成污染,根据降解产物、清洁剂、消毒剂等物质对人体的影响程度进行评估,确认是否还需要对这些残留进行清洁验证。
对于非专用设备(用于多产品生产),如果产品清洁程序不同,则需按不同的清洁程序分别进行验证;如果产品的清洁程序相同,可以根据评估选取“最难清洁品种”进行验证。残留限值应当考虑生产的所有产品,一般建议选择后续所有产品允许残留限度的最小值作为清洁验证可接受残留标准。如果该最小值太低,有的产品不适用,该限值对应产品则不适宜与其他产品共用该设备,建议使用专用设备生产或者限定后续产品的生产顺序。
当设备分可拆卸部件、不可拆卸部件和附属设备分别进行清洁时,由于其情节方法不一致,需要根据评估对清洁程序进行验证。
清洁验证中取样要有代表性,需根据设备的结构尺寸、功能、清洁程序等因素确定取样点。
取样点应当经过评估,评估包括最难清洁位置、关键部件、最有代表性部位、结构材料的不同部位等,并且对于产物可能转移到的与产品非直接接触部件如密封、搅拌轴、法兰等应综合考虑。清洁验证取样点应根据评估出的各部件清洁风险、相应部件面积或形状,确定各部件的取样点数量;清洁监测可根据清洁验证的结果评估,选择较难清洁的位置进行取样监测。取样示意图应该和实际取样位置相同,可采用绘制、实物照等形式。如果采用实物照形式,照片应彩色打印,标示出取样点的位置,当照片不能清晰显示具体取样位置时,可采用设备整体加局部放大示意图的形式标示出取样点位置。在评估活性成分残留限度时,最终成品生产设备应考虑活性残留的累积,需要考虑所有共用设备面积。
在设定活性成分残留限度时应该进行回收率试验。
