奇特的端粒酶与表观遗传关联
在每次DNA复制完成后，染色体末端都会有轻微的缩短，这个末端重复序列也就是我们熟悉的端粒保护编码DNA区域。在干细胞中，端粒酶能延长端粒结构，因此细胞分裂能不断进行，而在体细胞中，由于编码端粒酶基因的催化亚基：端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）被表观遗传沉默，因此端粒酶失去了催化作用。值得关注的是，对于大多数癌细胞来说，端粒酶可以被再次打开，帮助细胞增殖。
在2013年，研究人员在癌细胞系中发现了两个频繁出现的TERT启动子突变，TERT基因启动子突变的发现一方面解释了癌细胞端粒酶重激活机制(癌症发生的基础之一), 另一方面也为癌症诊治提供了一种全新思路(诊断或治疗的分子靶点)。
但是对于这种基因突变的激活机制，科学家还不是很清楚，为了探索TERT激活机制，来自美国科罗拉多大学的Thomas Cech 实验室的一位博士后研究员——Josh Stern分析了癌细胞系中具有两个TERT突变之一的杂合细胞，他与同事们发现突变TERT等位基因具有组蛋白甲基化标志，这个标志与基因被激活密切相关，而且能够被转录，而野生型等位基因上出现的则是另外一个组蛋白甲基化标志，这个标志意味着基因沉默，不转录。
“这是一项非常棒的生化研究成果，表明了癌症基因组中的单碱基突变能激活端粒酶的基因表达”来自Dana-Farber癌症研究中心的Franklin Huang评价道。
Stern表示，“端粒酶是癌症治疗的理想靶标，因为很多癌症都是绝对依赖于端粒酶的，这些TERT启动子突变只出现在癌症中，因此如果我们能了解其作用机制，那么就可以完成高效癌症治疗了。
端粒酶基因突变为癌症基础研究和临床应用拓展了一个全新领域，科罗拉多大学的研究人员曾追踪了从DNA到增高的RNA水平，到增高的蛋白质水平，直至增高的端粒酶水平这一突变的效应。他们在23个膀胱癌细胞系中通过比较有和无突变的癌细胞阐明了这一效应。
还有一些研究人员也发现癌细胞利用端粒酶的程度，可能取决于端粒酶活性相关基因的哪些变异在个体细胞中表达。
他们利用两项前瞻性队列研究（哥本哈根市心脏研究和哥本哈根总人口研究）的数据，包括从1991年到2011的64637个人。受试者接受了一份问卷调查，并接受一次体格检查和采血用于生化、基因分型和端粒长度的测定。
结果发现白细胞中测量到的端粒长度减少，与年龄和其他变量（如BMI、吸烟和各种原因引起的死亡，包括癌症）有关。令人惊讶的是，与此相反，端粒缩短的较高遗传分值，与降低的癌症死亡率相关，但与任何其他原因导致的死亡无关，这表明癌症患者（具有端粒缩短的更高遗传分值）当中的稍短端粒，可能是有益的，因为导致肿瘤进展和死亡的失控癌细胞复制降低了。
总之, 虽然端粒酶基因突变为癌症基础研究和临床应用拓展了一个全新领域, 但距离实际应用尚有较大距离, 毕竟从端粒酶发现至今30年间, 尚未有理想药物应用于癌症临床治疗, 因此将端粒研究最新进展应用于人类健康仍是一件任重道远的事情。
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项目成果
