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研究告诉你二甲双胍为何能减肥

2019.12.11

　　二甲双胍是世界上使用最广泛的药物之一，主要用于2型糖尿病治疗。除了降血糖的作用，研究逐渐证实二甲双胍在衰老、认知障碍、癌症和心血管疾病的治疗中扮演重要角色。二甲双胍“跨界神药”的地位日渐巩固，但其广泛作用的背后机制尚不为人知。

　　近日，加拿大麦克马斯特大学代谢中心的Gregory R. Steinberg课题组发现二甲双胍引起的食欲降低和体重减轻与生长分化因子15（GDF15）的转录和分泌增加有关。研究者解释了二甲双胍用作减肥药物的可能机制，并掀起揭示二甲双胍作用于其他相关疾病的临床实验热潮。这些结果12月9日发表在《Nature Metabolism》上。

　　二甲双胍降血糖的机制目前已得到解析，主要通过磷酸化APK激酶和抑制乙酰辅酶A来提高胰岛素敏感性，改变胃肠道微生物组并刺激胰高血糖样肽释放。研究表明，二甲双胍使2型糖尿病病人和正常人体重减轻，通过抑制食欲，减少热量摄入，而几乎不增加能量消耗，其背后机制尚不清楚。

　　二甲双胍在生理pH条件下以阳离子态存在，不能透过细胞膜。临床口服剂量（250-300 mg/ kg）下，二甲双胍在肝脏中富集浓度可达40-1000 M，而血浆浓度仅为10-15 M。因此，作者推测二甲双胍可能通过增加肝细胞内分泌因子的生成，促进与中枢神经系统的交互，从而产生减轻体重的作用。

　　首先，研究者对二甲双胍给药组小鼠原代肝细胞进行转录组学分析，发现55种分泌蛋白的基因表达较对照组改变。为了确定临床相关性，将以上蛋白与二甲双胍治疗的2型糖尿病病人血清中的蛋白进行比对，发现生长分化因子15（growth differentiating factor, GDF15）的上调最为显著。

　　GDF15是转化生长因子β（TGF-β）超家族的成员，在肝脏中高表达。最近的研究表明，重组GDF15与脑干中的GDNF受体相互作用，抑制食欲并促进体重减轻。在服用二甲双胍2型糖尿病患者中观察到血清中GDF15含量与体重减轻成正相关。