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程功揭示登革病毒传播关键因素提出抗登革热阻断策略

2019.9.17

　　登革热是目前世界上传播流行最为广泛的病毒性传染病之一。登革病毒由蚊虫携带并且传播给人。目前，全世界范围内已有100多个国家及地区出现登革热的感染流行。据世界卫生组织（WHO）估计，全世界大约由25亿人生活在受登革热感染威胁的区域，每年有3.9亿人被登革病毒感染或重复感染，有50-100万人入院治疗。登革热已经成为世界上第一大虫媒病毒性传染病。近20年来，登革热在全球范围内的流行趋势加剧，已经成为一个世界性的公共卫生难题。埃及伊蚊及白纹伊蚊是登革病毒在自然界传播的首要媒介。这类蚊虫在热带及亚热带地区广泛分布，但是登革热流行趋势与蚊虫分布不完全一致，登革热的流行存在明显人群及地域性差异。鉴定影响登革病毒传播的关键因素是本领域尚待回答的关键科学问题。

　　2019年9月16日，清华大学医学院程功教授团队在Nature Microbiology 以长文(Article)形式发表题为"Host serumiron modulates dengue virus acquisition by mosquitoes"的研究论文，该研究首次发现人体血清铁含量是调控蚊虫传播登革病毒的关键因素，并首次提出基于补铁的抗登革热传播阻断策略。

　　另外，2019年3月22日，清华大学医学院程功课题组联合北京师范大学田怀玉课题组于Nature Communications发表题为“Aedes mosquitoes acquire and transmit Zikavirus by breeding in contaminated aquatic environments” 的研究论文，该研究首次发现了埃及伊蚊 (Aedes aegypti) 及白纹伊蚊 (Aedesalbopictus) 在病毒污染水体中孵化可直接感染寨卡病毒，并利用动物模型验证了孵化成蚊可有效传播病毒。提出了蚊媒感染寨卡病毒的新途径，为寨卡病毒的防控提供了新的思路；

　　2018年12月27日，清华大学医学院程功课题组在微生物领域顶级期刊Cell Host & Microbe 在线发表了题为“A Gut Commensal Bacterium Promotes Mosquito Permissiveness to Arboviruses”的研究论文，该论文将在2019年1月份正式见刊发表。该研究首次鉴定出一种蚊虫肠道共生菌粘质沙雷氏菌（Serratia marcescens）可通过分泌增效因子蛋白SmEnhancin决定蚊虫对病毒的易感性，最终调控蚊虫传播病毒的能力；

　　2018年3月5日，Nature Immunology 在线发表了中科院昆明动物研究所的赖仞研究员、齐晓朋研究员和清华大学的程功研究员为文章的共同通讯作者，在埃及伊蚊吸血策略及其免疫抑制毒素促进寨卡病毒传播机制研究方面的最新成果。原文标题为“Salivary factor LTRIN from Aedes aegypti facilitates Zika virus transmission by interfering with the lymphotoxin-β receptor”。

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　　蚊虫可以通过吸血从感染宿主体内获取病毒。在蚊虫吸血后的数天内，感染者的血液被快速消化。与此同时，血液内的病毒感染蚊虫肠道肠道上皮细胞，扩散进入蚊虫体腔，使蚊虫具备传播病毒能力。以上两个过程在时间上高度重合，于是我们推测宿主血液因子或血液代谢产物可调控病毒在蚊虫体内感染过程，最终决定蚊虫携带并传播病毒的媒介效能。通过一系列筛选，我们首次发现宿主血清中铁离子含量与蚊虫吸血获取病毒的能力高度负相关，首次证明血清铁离子浓度是阻抑蚊虫获取病毒感染的关键负调控因素。进一步研究结果显示，血清中铁离子进入蚊虫肠道后，可被肠道细胞的铁代谢系统直接利用，抑制细胞内的抗氧化酶基因表达，导致蚊虫肠道中活性氧 (ROS) 水平大幅提高，最终阻抑病毒在蚊虫体内的感染扩增 (图1)。

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图1. 宿主血清铁离子通过抑制肠道细胞内的抗氧化酶基因表达，提高蚊虫肠道中活性氧水平，阻抑登革病毒在蚊虫体内的感染

　　铁缺乏症是一个在自然界中广泛存在的营养学难题。根据WHO的报道，铁缺乏症在非洲、南美洲、东南亚等地区广泛分布。通过比较可以发现，铁缺乏症分布的区域与登革热流行的区域高度重合，因此我们推测人群的缺铁状态与登革病毒的流行具有密切关系。在随后研究中，我们发现宿主的低铁状态可以促进蚊虫在吸血过程中感染病毒，向低铁宿主体内补铁可以阻断病毒传播。说明向登革病毒疫区的人群中普遍补铁是切断登革病毒在自然界中传播的有效手段，将为登革病毒防治提供全新的防控思路和策略 (图2)。

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图2. 向宿主体内补铁可以阻断蚊虫携带并传播登革病毒

　　清华大学医学院程功教授为本论文通讯作者，朱毅斌博士为第一作者。来自美国康涅狄格大学医学院的王朋华教授、中国疾控中心传染病所的刘起勇教授、中国人民解放军联勤保障部队第920医院感染病科的边中启教授、泰国先皇技术学院的ItsanunWiwatanaratanabutr教授、以及清华大学校医院的武天石为本论文合作者。该项目获得国家杰出青年科学基金、基金委重点项目、科技部重点研发专项、英国皇家医学会牛顿高级学者项目、深圳市三名工程及清华大学-北京大学生命联合中心联合资助。

　　通讯作者介绍

　　程功教授，清华大学医学院基础医学系。程功教授主要致力于蚊媒病毒感染机制与抗病毒免疫研究，从分子层面阐明多种重要蚊媒病毒感染传播的分子机制及宿主免疫保护机制，为重要蚊媒病毒的防治提供生物学基础。

　　程功教授以通讯作者 (含共同)或第一作者在Nature (2017)、Cell (2010)、Cell Host & Microbe (2019)、Nature Microbiology (2016a, 2016b, 2017, 2019)、Nature Immunology (2018)、Nature Communications (2017, 2019)、PLoS Pathogens (2014a,2014b, 2015), Trends in Parasitology (2016) 等国际著名期刊发表论文及特邀综述，首次阐明寨卡病毒暴发机制、提出针对蚊媒病毒传染病的新型传播阻断策略，获得7项国家发明ZL。程功教授曾获得国家杰出青年科学基金、国家自然基金委优秀青年科学基金、国家自然基金委重点项目、英国皇家医学会“牛顿高级学者”、第十一届谈家桢生命科学创新奖、第三届树兰医学青年奖、第二届中源协和生命医学创新突破奖、第十二届药明康德生命化学研究奖、科技部/盖茨基金会“Grand Challenge青年科学家”等奖励荣誉。

　　参考信息：

　　https://www.nature.com/articles/s41564-019-0555-x

登革病毒程功团队

iNature

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