Immunity | I型干扰素是慢性病毒感染中记忆性B细胞被破坏的关键因素
记忆性B细胞（Memory B cells，MBCs）能够对感染性疾病提供长效的免疫保护，然而，HIV、丙型肝炎和巨细胞病毒等慢性病毒感染会破坏MBC的发育和抗体的产生[1]，导致不完全和无效的免疫保护。这其中决定慢性病毒感染中MBC变化的关键分子和微环境决定因素，还需要进一步的研究。
为了解慢性感染中体液免疫如何被破坏的，多数的研究专注于探究MBCs表型的转换，这在多种严重感染性炎症性疾病中具有共性。在HIV、丙型肝炎、巨细胞病毒、系统性红斑狼疮（SLE）和长期新冠肺炎患者的外周血中，经历了抗原呈递的B细胞会下调CD21和CD27，上调FCRL5、T-bet和/或CD11c[2]。但在急性病毒感染期间，这种表型的细胞也能产生。因此，目前仍不清楚慢性病毒感染如何从根本上改变MBC亚群，导致潜在的功能障碍，以及为什么这些变化无法通过治疗完全逆转。例如，HIV患者通过抗逆转录病毒治疗能恢复传统MBC的表型，然而一旦病毒载量反弹，MBC就回到疾病状态。
2024年4月8日，澳大利亚的莫纳什大学的Kim L. Good-Jacobson团队在Immunity发表文章Type I interferons induce an epigenetically distinct memory B cell subset in chronic viral infection，通过单细胞ATAC-seq和单细胞RNA-seq来分析急性和慢性LCMV（lymphocytic choriomeningitis virus，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒）感染过程中B细胞，鉴定出一个在慢性感染期间存在的记忆亚群，该亚群富集干扰素刺激基因（ISG）且不同于通常与慢性感染相关的T-bet+亚群。在慢性感染的早期阻断IFNAR-1可改变慢性MBCs的染色质图谱，减少ISG诱导的转录因子结合基序的染色质可及性，并诱导主要MBC亚群的表型变化，即ISG亚群减少，CD11c+CD80+细胞增加。但治疗的时机是非常重要的，在感染后4周进行干预就无效。研究证明了I型干扰素在调控记忆性B细胞亚群形成中的关键作用。
研究使用了相同病毒的两个毒株来构建LCMV感染模型：一种诱导急性感染且在2周内消退的LCMV（LCMV-WE），另一种诱导慢性持续性感染（LCMV-Docile）。这样就可以在急性和慢性感染环境中评估B细胞分化对相同病毒的响应。LCMV-ME诱导的急性感染模型中，脾脏MBCs的比例随着感染的时间稳定增加，而LCMV-Docile诱导的慢性模型中脾脏MBCs比例比急性模型中显著减少。两组的抗原特异性GCB细胞相当。MBC亚型与功能相关，传统的MBCs表达PD-L2和CD80，可快速分化成抗体分泌细胞，而naïve样MBC则缺乏PD-L2和CD80的表达，更倾向于形成次级GC。在慢性LCMV感染模型中，MBC的亚群有明显的转换，naïve样亚群增加，PD-L2+CD80+亚群减少。在两组感染模型的第4周分选出抗原特异性B细胞进行scRNA-seq和scATAC-seq来探究转录组和染色质图谱的变化。scRNA-seq的聚类分析显示，慢性病毒感染给MBC带来了可辨别的、持续的变化，出现了不同的MBC亚群，并减少了具有传统转录组特征的MBC。同时，scATAC-seq显示，不同的MBC亚群也有独特的表观遗传特征。进一步分析显示，急性和慢性LCMV感染都能诱导T-bet+MBC亚型，两者诱导的转录组特征相似，且染色质可及性图谱也相似，即慢性感染没有给T-bet+亚群带来明显的变化。但同时发现一群在慢性LCMV感染中出现的MBC亚群，富集表达IFN基因集（ISG），进一步分析这群细胞的出现是通过IFNAR信号直接调节的。
在两个感染模型中，IFN-I分泌的时间和峰值是不同的。急性感染的头几天里，IFN-I出现快速但短暂的峰值，使细胞反应迅速且有效清除病毒；而慢性感染中，IFN-1水平较低和/或分泌较迟，导致持续性的病毒存在，最终导致无效且失调的免疫反应。这提示研究人员，IFN或是慢性MBC出现的重要驱动因素。于是，在LCMV-Docile感染后2-14天中每3天给予IFNAR-1或IFN-γ的阻断抗体。IFNAR-1阻断抗体诱导CD11c+CD80+MBCs增加，表观遗传发生显著变化，逆转了发生在ISG慢性MBC亚群中的表观变化，而IFN-γ阻断抗体则没有。即IFNAR-1阻断导致MBC亚群重塑，远离ISG亚群，转而促进Tbx21、CD11c+亚群。然而，在感染发生28天-40天给予IFN-I阻断抗体+IFNγ阻断抗体都不能显著改变MBC的比例或表型。这说明感染早期是阻断IFN-1来调控MBC亚群的非常重要的窗口。
总的来说，研究证明了I型干扰素（IFN-I）在记忆性B细胞分化过程中的重要作用，同时发现感染早期产生的IFN-I介导了慢性记忆性B细胞的染色质图谱和表型的塑造。
（来源：BioArt）
参考文献：
[1]Di Pietro, A., Polmear, J., Cooper, L., Damelang, T., Hussain, T., Hailes, L., O’Donnell, K., Udupa, V., Mi, T., Preston, S., et al. (2022). Targeting BMI-1 in B cells restores effective humoral immune responses and controls chronic viral infection. Nat. Immunol. 23, 86–98.
[2] Cooper, L., and Good-Jacobson, K.L. (2020). Dysregulation of humoral immunity in chronic infection. Immunol. Cell Biol. 98, 456–466.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38593796/
