EB病毒阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤进展
EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是淋巴瘤的重要致病因子，与弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的临床转归密切相关。环状RNA(CircRNAs)在淋巴瘤的发展过程中起着重要作用。然而，CircRNA在与EBV相关的DLBCL进展中的潜在机制仍然很大程度上是未知的。
本研究发现，CircEAF2是一种在EBV+DLBCL中显著下调的新的CircRNA，与EBV感染呈负相关，提示患者有良好的临床预后。体外和体内研究进一步表明，CircEAF2通过诱导淋巴瘤细胞凋亡和增敏淋巴瘤细胞对表阿霉素的敏感性来抑制EBV+DLBCL的进展。最近，一些研究表明CircRNAs在肿瘤对化疗的敏感性中起作用。CIRC-LARP4基因下调与骨肉瘤生存期延长有关，这是因为它能够通过海绵miR-424提高肿瘤细胞对阿霉素的敏感性。
在乳腺癌中也有类似的观察结果，其中CircKDM4C通过调节miR-548p/PBLD轴抑制肿瘤进展并增强阿霉素的化疗敏感性。表阿霉素是治疗DLBCL的主要蒽环类细胞毒药。EBV+DLBCL在接受标准蒽环类药物化疗后往往反应差且存活率低。
在这里，我们证明了在DLBCL中，CircEAF2过表达与患者良好的预后和对蒽环类免疫化疗的良好反应有关。从功能上讲，CircEAF2过表达在体外和体内都能增强EBV阳性淋巴瘤细胞对表阿霉素的敏感性。
EBV编码的miRNAs在EBV相关的肿瘤发生中起关键作用，并作为致癌驱动因子，调节宿主mRNAs参与转录调节、细胞凋亡和细胞周期控制。据我们所知，这是第一个探索circRNA和之间潜在相互作用的研究DLBCL中ebv编码的miRNA。事实上，我们筛选了致癌miRNAs，并证实circEAF2能够与ebv编码的miR-BART19-3p结合。
MiR-BART19-3p通过靶向肿瘤抑制因子APC，促进EBV感染的肿瘤细胞增殖和抑制凋亡，参与Wnt信号通路的激活。Apc可通过减少β-catenin在细胞核内的积聚而下调wnt信号通路，从而抑制多种癌症类型的肿瘤生长和化疗耐药。
在EB病毒阳性的B淋巴瘤细胞中，CircEAF2特异性靶向miR-BART19-3p，上调APC，抑制下游的β-catenin，提示病毒miRNA介导的EBV+DLBCL进展机制。在EBV相关性鼻咽癌中，CircRPMS1通过海绵吞噬多个miRNAs介导肿瘤发生。我们的结果不仅阐明了CircEAF2在EBV+DLBCL进展中的抑制作用，而且阐明了CircEAF2与miR-BART19-3p之间的相互作用，为EBV+DLBCL的治疗提供了潜在的治疗靶点。
以往的研究表明，CircRNA的形成受rna剪接调控蛋白的调控，如eif4a3和adar1。在本研究中，我们发现在EBV+DLBCL患者中，eccEAF2低表达组的RNA剪接相关基因显著丰富。其中，UPF1、RBM15B和DHX38被预测与Pre-mRNA EAF2的内含子互补元件结合。
UPF1是一种无义介导的rna衰变因子，在宿主细胞对ebv感染的反应中起着至关重要的作用。RBM15B最初被确定为EBV mRNA输出因子的结合伙伴，介导RNA N6-甲基腺苷甲基化(M6A)并调节RNA选择性剪接。
示意图模型显示了EAF2/miR-BART19-3p/apc/β-catenin在EB病毒+DLBCL中的调控网络
机制分析表明，CircEAF2特异性靶向EB病毒编码的miRBART19-3p，上调APC，抑制下游β-catenin的表达，并逆转EBV+DLBCL的进程。了解CircEAF2在EBV+DLBCL发展过程中的确切作用，可能会增加我们对EBV淋巴肿大的认识，并为开发新的治疗EBV相关淋巴系统恶性肿瘤的策略提供临床依据。
